Нейропатический болевой синдром: возможности применения прегабалина

П.Р.Камчатнов, А.В.Чугунов

ГОУ ВПО РГМУ им. Н.И.Пирогова, Москва


Лечение нейропатической боли, принимая во внимание сложности механизмов ее формирования, выбор рациональной фармакотерапии с учетом эффективности и переносимости лекарственных препаратов является трудной клинической задачей. В соответствии с современными взглядами на механизмы формирования боли для лечения больных с нейропатическими болевыми синдромами (НБС) в качестве базисной терапии применяются антидепрессанты (трициклические антидепрессанты и ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина) и противоэпилептические средства (карбамазепин, габапентин, прегабалин), при невозможности устранения болевых ощущений рассматривается вопрос о применении опиоидов [1]. Подтвердив свою эффективность в ходе клинических исследований, эти препараты в настоящее время включены в большинство региональных и международных рекомендаций по лечению пациентов с НБС [2, 3].

Вследствие разнообразия механизмов возникновения нейропатической боли, особенностей фармакокинетики, фармакодинамики и фармакологических эффектов лекарственных препаратов различные способы лечения отличаются по своей эффективности (при разнообразных патологических состояниях) и по-разному переносятся пациентами. В целом, переносимость многих лекарственных препаратов, вероятность лекарственных взаимодействий при одновременном приеме нескольких препаратов представляют собой серьезную проблему, требующую серьезного подхода к выбору того или иного лекарственного средства.

Прегабалин

Лекарственным препаратом, хорошо зарекомендовавшим себя при лечении пациентов с НБС, является прегабалин (Лирика). Фармакологические свойства прегабалина обусловлены, в первую очередь, способностью препарата связываться с ?2-?-субъединицами потенциалзависимых кальциевых каналов. Способность модуляции кальциевого тока, направленного внутрь нейрона, обеспечивает уменьшение выброса в пресинаптическую щель возбуждающих нейротрансмиттеров и блокирование прохождения болевых сигналов.

В ходе проведенных многочисленных исследований прегабалин продемонстрировал свою значительную эффективность при купировании НБС различного происхождения. Накоплен большой опыт применения препарата у пациентов с болевыми синдромами (БС), при этом важно, что большинство исследований было выполнено двойным слепым методом и носило многоцентровой плацебо-контролируемый характер.

Диабетическая полинейропатия
Одно из первых рандомизированных контролируемых клинических исследований было посвящено изучению эффективности прегабалина у пациентов с болевой диабетической полинейропатией [4]. Наблюдавшиеся 146 пациентов на протяжении 8 нед получали прегабалин (76 больных) по 300 мг/сут или плацебо. Оказалось, что в основной группе наблюдалось достоверное уменьшение выраженности БС, что сопровождалось также достоверным улучшением показателей качества жизни (в соответствии со стандартным опросником SF-36). Наиболее значимые изменения касались подшкал, позволяющих оценить интенсивность боли, общее состояние, уровень тревоги. Важным следствием применения прегабалина оказалось восстановление ночного сна, связанное, в первую очередь, с уменьшением выраженности боли. Авторы также отметили хорошую переносимость прегабалина. Наиболее частыми побочными эффектами оказались общая слабость и несистемное головокружение, возникновение которых, однако, не потребовало прекращения проводимого лечения и назначения дополнительных препаратов.

Постгерпетическая невралгия
Практически одновременно было проведено исследование, посвященное изучению возможности применения прегабалина у больных с постгерпетической невралгией [5]. В это исследование, носившее характер двойного слепого многоцентрового плацебо-контролируемого, были включены 173 пациента с БС, персистирующим не менее 3 мес с момента заживления герпетических высыпаний. Одной из задач данной работы явилось изучение переносимости прегабалина, в частности, обусловленной состоянием функции почек. В связи с этим препарат на протяжении 8 нед назначался в различных дозировках (300 и 600 мг/сут) в зависимости от клиренса креатинина. Как показали результаты исследования, прием прегабалина характеризовался выраженным противоболевым эффектом: количество пациентов, у которых уменьшение интенсивности боли в результате проведенного лечения составило, соответственно, 30 и 50%, в 2,5 раза достоверно превышало количество больных с выраженным улучшением состояния в группе, получавшей плацебо. Авторы также зарегистрировали не только устранение (или уменьшение интенсивности) болей, но и достоверное улучшение ночного сна, и повышение показателей, характеризующих качество жизни больных.
Назначение препарата на протяжении 13 нед сопровождалось выраженным уменьшением интенсивности БС, при этом назначение препарата по 600 мг/сут оказалось практически в 2 раза более эффективным, чем при его использовании по 150 мг/сут [6]. Существование дозозависимого эффекта позволило авторам исследования рекомендовать назначение более высоких доз препарата для достижения обезболивающего эффекта.

Поражение периферической нервной системы
Сопоставимые данные об эффективности использования прегабалина у пациентов с НБС вследствие поражения периферической нервной системы были получены в ходе многоцентрового открытого несравнительного исследования [7]. Под наблюдением находились 111 больных, получавших прегабалин по 75 или 300 мг 2 раза в сутки. Особенностью данного исследования явился короткий курс терапии, составивший 3 нед. Тем не менее, по мнению авторов, проведенного лечения оказалось достаточно для достижения достоверного противоболевого эффекта. Также детально изучалась эффективность применения прегабалина в зависимости от назначавшейся суточной дозы препарата и режима дозирования [8]. Для этого 250 пациентов с болевой диабетической полинейропатией и постгерпетической невралгией в течение 12 нед получали прегабалин в изначально фиксированной дозе (по 300 мг 2 раза в сутки) или при постепенном ее наращивании от 150 до 600 мг/сут. Исследование носило характер двойного слепого многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого. Было установлено, что прегабалин оказался в равной степени одинаково эффективен при разных вариантах БС, причем различные режимы дозирования оказались достоверно более эффективны по сравнению с назначением плацебо. Аналогичные результаты, свидетельствующие о высокой эффективности прегабалина и его хорошей переносимости, были получены и в ходе ряда других рандомизированных клинических исследований [9-11].

Травма периферических нервов
Получены положительные данные о возможности применения прегабалина при лечении пациентов с НБС, обусловленным травмой периферических нервов [12]. Согласно протоколу двойного слепого рандомизированного исследования, 127 больных на протяжении
8 нед получали прегабалин (150 до 600 мг/сут), тогда как контрольная группа получала плацебо. Полученные данные продемонстрировали несомненное преимущество прегабалина (средняя доза составила 326 мг/сут) перед плацебо в отношении снижения интенсивности БС. Кроме того, важным результатом исследования оказалось установление не только противоболевого эффекта, но и купирование диссомнических нарушений, обусловленных болью. Также значительный интерес представляют данные о достоверном уменьшении выраженности депрессивных (но не тревожных) нарушений.

Поражение ЦНС
Не меньший интерес представляют данные об эффективности применения прегабалина у пациентов с БС вследствие поражения центральной нервной системы (ЦНС), в частности спинного мозга [13]. В ходе 12-недельного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования препарат назначался, начиная с минимальных суточных доз, в среднем до 460 мг/сут (150-600 мг/сут). Эффективность прегабалина оказалась достоверно более высокой по сравнению с плацебо, причем положительный эффект заключался и в уменьшении выраженности диссомнических и эмоциональных нарушений.

Хроническая боль в нижней части спины

За последние годы получены данные о возможности применения прегабалина при лечении больных с хронической болью в нижней части спины. Учитывая присутствие несомненных признаков формирования хронического БС, нейропатического ее компонента [8], по своим патогенетическим механизмам отличающихся от боли, обусловленной дегенеративным поражением опорно-двигательного аппарата, для лечения таких пациентов представляется целесообразным применение препаратов, оказывающих влияние на центральные механизмы генерации боли.

Результаты одного из таких исследований были опубликованы в 2009 г. [14]. Исследование носило характер двойного слепого, имело проспективный характер и было посвящено изучению возможности комбинированного применения прегабалина (от 1 до 4 мг/кг массы тела в сутки на протяжении 4 нед) в сочетании с селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (целекоксиб по 3-6 мг/кг массы тела в сутки). Авторы исследования отметили, что при проведении комбинированной терапии наблюдалось более быстрое и полное купирование БС, чем при монотерапии целекоксибом. Характер и частота нежелательных побочных эффектов достоверным образом не отличались от таковых при проведении монотерапии. Важно, что включение в схему лечения прегабалина позволяло уменьшить суточную дозу назначавшихся нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинически значимого взаимодействия между назначавшимися препаратами отмечено не было. Указанная схема терапии может иметь важное значение для выбора верной тактики ведения пациентов с болью в спине с полиморбидностью и высоким риском ятрогенного поражения внутренних органов.

Фибромиалгия

Не менее интересными являются и результаты проведенных за последние годы исследований, посвященных изучению возможности применения прегабалина у больных с фибромиалгией. Опубликованный в 2010 г. метаанализ включил 5 исследований, соответствующих требованиям доказательной медицины, в которые были включены 3808 пациентов с фибромиалгией [15]. Подавляющее большинство наблюдавшихся пациентов отметили значительное уменьшение интенсивности БС (уменьшение боли как минимум на 50%) и восстановление ночного сна. Применение препарата также сопровождалось повышением показателей качества жизни, оцениваемого на основании стандартного опросника SF-36. По мнению авторов метаанализа, лишь незначительное число пациентов расценивали эффективность проведенного лечения как низкую или недостаточную. Среди побочных эффектов наиболее часто отмечались сонливость или ощущение несистемного головокружения, при этом частота серьезных нежелательных побочных эффектов существенным образом не отличалась от таковой в группе больных, получавших плацебо. Как выраженность противоболевого эффекта, так и частота побочных эффектов носили дозозависимый характер. 

В заключение авторы отметили достаточную эффективность и хорошую переносимость препарата у больных с фибромиалгией. Эффективность не уступает таковой при приеме комбинации трамадола и парацетамола при более хорошей переносимости.

Методология проведения исследований

В том же году были опубликованы результаты исследования эффективности прегабалина в зависимости от методологии проведения исследований [16]. С этой целью были проанализированы результаты указанных выше исследований, в которые были включены 2757 пациентов. Оказалось, что наиболее часто положительный эффект наступал на 4-6-й неделе лечения и оставался на этом уровне в последующем. Число больных, которых необходимо было лечить (NNT) на протяжении 12 нед для достижения не менее 50% уменьшения интенсивности БС, составило 22 (11-87,0) при применении прегабалина в суточной дозе 300 мг, 16 (9,3-59,0) - 450 мг и 13 (8,1-31,0) 600 мг. Соответственно, для 50% коррекции диссомнических нарушений значения NNT составили 13 (8,2-30,0) для дозы 300 мг/сут, 8,4 (6,0-14,0) - 450 мг/сут и 8,4 (6,1-14,0) - 600 мг/сут. Полученные результаты позволили авторам сделать заключение о том, что достижение выраженного положительного эффекта при лечении прегабалином требует адекватной длительности курса терапии, так как кратковременное лечение не всегда способно продемонстрировать достаточную эффективность. Кроме того, авторы подчеркивают целесообразность применения в качестве оценки эффективности лечения данного контингента больных ее субъективные характеристики (интенсивность боли, особенности ночного сна). Важным выводом данного исследования явилась констатация неэффективности применения прегабалина при купировании острого БС, в частности, послеоперационной боли. В целом установлено, что применение прегабалина в суточной дозе 300-600 мг, по мнению самих пациентов (в соответствии со Шкалой общего улучшения), приводит к значительному или очень значительному улучшению у 35% больных с постгерпетической невралгией, у 50% - с диабетической полинейропатией и у 40% - с фибромиалгией [17].

К настоящему времени опубликованы результаты систематизированного обзора серии рандомизированных клинических исследований (15 исследований, всего включены 1468 больных) [18]. Из указанных работ в 7 были включены больные с диабетической полинейропатией, в 2 - с постгерпетической невралгией, по 1 исследованию было посвящено проблеме купирования боли у пациентов с онкологическими заболеваниями, поражением ЦНС, синдромом Гийена-Баре, фантомными болями, травмой спинного мозга, другими заболеваниями. По мнению авторов анализа, NNT для прегабалина составляет 4,3 (95% доверительный интервал - ДИ 3,5-5,7), при этом NNT для существенного устранения боли при диабетической полинейропатии составило 2,9 (95% ДИ 2,2-4,3), а для постгерпетической невралгии - 3,9 (95% ДИ 3,0-5,7), приемлемое улучшение имело место у 42% больных по сравнению с 19%, получавшими плацебо. Количество больных, выбывших из исследования в связи с возникновением побочных эффектов, составило 14% в группе, получавших прегабалин, и 10% - плацебо).

Пять лет спустя результаты Кокрейновской базы данных были пополнены результатами новых рандомизированных клинических исследований, позволивших уточнить показания для применения прегабалина (проанализированы результаты 19 исследований, в которые были включены 7003 больных) [17]. Всего в настоящее исследование были включены 7003 больных с постгерпетической невралгией, болевой диабетической полинейропатией, центральным НБС и фибромиалгией, участвовавших в 19 клинических исследованиях. Следует подчеркнуть, что пациенты с хроническими болевыми ноцицептивными синдромами (в частности, обусловленными суставной патологией) в метаанализ не включались. Результаты анализа позволили авторам подтвердить положение о дозозависимом эффекте препарата: назначение прегабалина по 150 мг/сут является неэффективным. Максимальный эффект при хорошей переносимости наблюдается при применении препарата по 600 мг/сут. При назначении прегабалина в этой дозировке NNT для лечения больных с постгерпетической невралгией составляет 3,9 (95% ДИ 3,1-5,1), болевой диабетической нейропатии - 5,0 (96% ДИ 4,0-6,6), центральной невропатической боли - 5,6 (95% ДИ 3,5-14,0), фибромиалгии - 11 (95% ДИ 7,1-12,0). Прекращение лечения, обусловленное наступлением нежелательных эффектов (сонливость, несистемное головокружение), наблюдается в 18-28%. Как отмечалось и другими исследователями, частота развития тяжелых побочных эффектов не имела зависимости от дозы препарата и не отличалась от таковой при приеме плацебо. Авторы исследования отмечают наличие несомненной эффективности прегабалина при постгерпетической невралгии и диабетической болевой нейропатии при удовлетворительной переносимости препарата. В то же время нет убедительных свидетельств эффективности его применения при хронических ноцицептивных болевых синдромах, в частности, у пациентов с ревматоидным артритом, после перенесенного оперативного вмешательства.

Имеющиеся на сегодняшний день сведения о высокой эффективности прегабалина при лечении пациентов с НБС, обусловленными поражением периферических нервов, позволили Европейской федерации неврологических обществ рекомендовать его для лечения таких пациентов [2]. В последующем с учетом полученных за последние годы данных рекомендации были пересмотрены и прегабалин с рядом других препаратов был рекомендован для лечения больных с НБС как в качестве монотерпии, так и в комбинации с трициклическими антидепрессантами или опиоидами (уровень доказательности А) [3]. Полученные данные позволяют обсуждать вопрос о продолжении исследований эффективности прегабалина у пациентов с фибромиалгией, ВИЧ-ассоциированной нейропатией, болями центрального происхождения, радикулярными БС, позволяют обсуждать возможность применения прегабалина и у этих больных.

Особенности действия и рекомендации

Прегабалин характеризуется высокой биодоступностью, которая составляет не менее 90% и не зависит от принятой дозы препарата, обладает линейной фармакокинетикой при приеме 150-600 мг/сут. Прегабалин не связывается с белками плазмы, не метаболизируется в печени и не взаимодействует с цитохромом Р-450, при этом большая часть препарата (до 98%) в неизмененном виде выводится почками. Указанные свойства следует учитывать при его назначении больным с почечной недостаточностью, у которых доза должна быть уменьшена; ориентиром при выборе дозы препарата может служить клиренс креатинина. Прегабалин не имеет известных лекарственных взаимодействий, что позволяет назначать его в сочетании с другими препаратами.
Наиболее частыми побочными эффектами при применении прегабалина являются сонливость, головокружение, шум в ушах, которые появляются при применении препарата в дозе не менее 600 мг/сут. Результаты большинства исследований свидетельствуют о том, что даже в максимальной дозировке препарат отличается хорошей переносимостью, применение его сопровождается незначительными побочными эффектами, большинство из них имеет легкую и умеренную выраженность и не требует прекращения применения препарата. Прегабалин удобен в применении, его начальная доза составляет 75 мг 2 раза в день, однако через 3 дня ее рекомендуется увеличивать до оптимальной терапевтической - 150 мг 2 раза в день. Препарат позволяет достаточно быстро и эффективно купировать НБС у разного контингента больных. Имеющиеся данные позволяют рассматривать прегабалин в качестве препарата первого ряда для лечения больных с НБС.


Литература
1. Kroenke K, Krebs E, Bair M. Pharmacotherapy of chronic pain: a synthesis of recommendations from systematic reviews. Gen Hosp Psychiatry 2009; 31 (3): 206-19.
2. Attal N, Cruccu G, Haanpaa M et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006; 13 (11): 1153-69.
3. Attal N, Cruccu G, Baron R et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2009 revision. Eur J Neurol 2010 Apr 9. [Epub ahead of print]
4. Rosenstock J, Tuchman M, LaMoreaux L, Sharma U. Pregabalin for the treatment of painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2004; 110 (3): 628-38.
5. Dworkin R, Corbin A, Young J et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2003; 60 (8): 1274-83.
6. van Seventer R, Feister H, Young J et al. Efficacy and tolerability of twice-daily pregabalin for treating pain and related sleep interference in postherpetic neuralgia: a 13-week, randomized trial. Curr Med Res Opin 2006; 22 (2): 375-84.
7. LYRICA Study Group Pregabalin for peripheral neuropathic pain: results of a multicenter, non-comparative, open-label study in Indian patients. Int J Clin Pract 2006; 60 (9): 1060-7.
8. Freynhagen R, Rolke R, Baron R et al. Pseudoradicular and radicular low-back pain-a disease continuum rather than different entities? Answers from quantitative sensory testing. Pain 2008; 135 (1-2): 65-74.
9. Freynhagen R, Strojek K, Griesing T et al Efficacy of pregabalin in neuropathic pain evaluated in a 12-week, randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled trial of flexible- and fixed-dose regimens. Pain 2005; 115 (3): 254-63.
10. Lesser H, Sharma U, LaMoreaux L, Poole RM. Pregabalin relieves symptoms of painful diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology 2004; 63 (11): 2104-10.
11. Richter R, Portenoy R, Sharma U et al. Relief of painful diabetic peripheral neuropathy with pregabalin: a randomized, placebo-controlled trial. J Pain 2005; 6 (4): 253-60.
12. van Seventer R, Bach F, Toth C et al. Pregabalin in the treatment of post-traumatic peripheral neuropathic pain: a randomized double-blind trial. Eur J Neurol 2010 [Epub ahead of print]
13. Siddall P, Cousins M, Otte A et al. Pregabalin in central neuropathic pain associated with spinal cord injury: a placebo-controlled trial. Neurology 2006; 67 (10): 1792-800.
14. RomanШ C, RomanШ D, Bonora C et al. Pregabalin, celecoxib, and their combination for treatment of chronic low-back pain. J Orthop Traumatol 2009; 10 (4): 185-91.
15. Straube S, Derry S, Moore R, McQuay H. Pregabalin in fibromyalgia: meta-analysis of efficacy and safety from company clinical trial reports. Rheumatology (Oxford) 2010; 49 (4): 706-15.
16. Straube S, Derry S, Moore R et al. Pregabalin in fibromyalgia - responder analysis from individual patient data. BMC Musculoskelet Disord 2010; 11: 150-6.
17. Moore R, Straube S, Wiffen P et al. Pregabalin for acute and chronic pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2009; 3: CD007076.
18. Wiffen P, McQuay H, Edwards J, Moore R. Gabapentin for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev 2005; 3: CD005452.

ИСТОЧНИК СONSILIUM-MEDICUM НЕВРОЛОГИЯ №2/2010