Гастропатия, обусловленная нестероидными противовоспалительными препаратами: от понимания механизмов развития к разработке стратегии лечения и профилактики

В. А. Ахмедов, В. А. Винжегина, А. Н. Судакова, Е. И. Розенблит
ГАСТРОПАТИЯ, ОБУСЛОВЛЕННАЯ НЕСТЕРОИДНЫМИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ: ОТ ПОНИМАНИЯ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ К РАЗРАБОТКЕ СТРАТЕГИИ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ
Омская государственная медицинская академия, кафедра факультетской терапии

ММП - матриксные металлопротеазы
НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты
Пг - простагландин
СОЖ - слизистая оболочка желудка
ЦОГ - циклооксигеназа
ЦОГ-1 - циклооксигеназа 1-го типа
ЦОГ-2 - циклоооксигеназа 2-го типа
а-ТФР - трансформирующий а-фактор роста
Н2-рецепторы - гистаминовые рецепторы

Нестероидная гастропатия (НПВП-гастропатия) представляет собой специфический синдром, который ассоциируется с лечением пациентов нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и преимущественно проявляется поражением желудка (чаще антрального отдела), реже двенадцатиперстной кишки с появлением эритемы, эрозий и/или язв.

В последние годы данная проблема занимает важное место: ведутся поиск новых механизмов формирования НПВП-гастропатии и разработка новых лекарственных препаратов для лечения и профилактики с учетом полученных данных.

В представленном обзоре освещены результаты исследований последних лет, позволившие "пролить свет" на многие аспекты формирования НПВП-гастропатий.

Проводилась оценка роли сульфида азота в развитии повреждения слизистой оболочки желудка (СОЖ) у пациентов, принимающих НПВП [1]. Данное вещество представляет собой эндогенный газообразный медиатор, вырабатывающийся у млекопитающих и человека с помощью цистатионин-бета-синтазы и цистатионин-гамма-лиазы. В экспериментах на животных было установлено, что сульфид азота уменьшает кровоток в сосудах СОЖ и ассоциированную с ацетилсалициловой кислотой лейкоцитарную инфильтрацию в мезентериальных венулах, при этом не подавляя синтез простагландина (Пг) Е2, блокируемый НПВП. Следовательно, сульфид азота рассматривается как важный физиологический регулятор СОЖ при приеме НПВП

НПВП могут индуцировать повреждение слизистой оболочки тонкой кишки [2]. Данные изменения были выявлены с помощью нового эндоскопического метода - двойной баллонной эндоскопии, позволившей обнаружить язвы и эрозии в подвздошной и тощей кишках. Эти изменения носят множественный характер, при этом на слизистой оболочке у одного пациента могут преобладать как мелкие, крошечные эрозии, так и "глубокие кровоточащие язвенные дефекты. Следовательно, НПВП могут повреждать слизистую оболочку тонкой кишки как при одновременном поражении желудка, так и изолированно. В экспериментальных исследованиях было отмечено, что индометацин при одновременном приеме с новым ингибитором циклооксигеназы 2-го типа (ЦОГ-2) рефекоксибом способствует изолированному повреждению тонкой кишки [3]. При ком-бинации этих препаратов было отмечено значительное снижение содержания в тканях ПгЕ2. Кроме того, индометацин индуцировал значительное изолированное усиление двигательной активности тонкой кишки, что наряду со снижением содержания Пг рассматривается как возможный механизм повреждения тонкой кишки при НПВП-гастропатии [4].

При экспериментальной оценке влияния аспирина на состояние СОЖ было отмечено, что данный препарат способствует ее повреждению при токсическом воздействии на клетки лизофосфатидилхолина [5]. Кроме того, при исследовании свойств аспирина было отмечено, что данный препарат вызывает парадоксальное повышение содержания ПгЕ2 в СОЖ, стимулируя определенный защитный эффект.

Защитное влияние на СОЖ при язвах, индуцированных приемом аспирина, оказывает трансформирующий а-фактор роста (а-ТФР) [6]. Помимо этого, а-ТФР усиливает заживление язвенного дефекта [7].

Одним из наиболее важных факторов риска формирования НПВП-гастропатий является пожилой возраст [8]. Данный факт объясняется вовлечением артериолосклероза в патогенез формирования язвенных дефектов у пожилых людей при НПВП-гастропатии [9].

При оценке механизмов влияния индометацина на СОЖ было отмечено, что данный препарат нарушает регуляцию трефоилпептидов, физиологическая роль которых состоит в поддержании целостности СОЖ [10]. Следовательно, данный механизм является одним из факторов формирования НПВП-гастропатий при использовании индометацина.

Большое значение в механизмах повреждения индометацином СОЖ отводится сурвивину [11]. Данное вещество представляет собой белок с антиапоптозной активностью. В экспериментах на животных было отмечено значительное снижене уровня сурвивина у животных с повреждением желудка, индуцированным индометацином, и степень снижения ассоциировалась с более глубокими и выраженными повреждениями.

Одним из важных механизмов формирования повреждения СОЖ при приеме индометацина является увеличение синтеза в ней лейкотриена-4 [12]. Эффективным средством, блокирующим синтез лейкотриена-4, является ликофелон, двойной ингибитор ЦОГ-2 и 5-липоксигеназы, что было доказано в экспериментах на животных.

В механизмы повреждения СОЖ при НПВП-гастропатии включаются плазминогенный активатор урокиназного типа и его рецептор, находящиеся в желудочных фибробластах и способствующие выработке ПгЕ2 [13]. Прием НПВП резко подавляет синтез плазминогенного активатора урокиназного типа, а следовательно, и продукцию эндогенного Пг.

У пациентов на фоне повреждения СОЖ при лечении НПВП и сопутствующего сахарного диабета возможно присоединение вторичной инфекции, в частности формирование энтерококкового гастрита, поэтому необходимо уделять особое внимание пациентам с сахарным диабетом, находящимся на длительной терапии НПВП [14].

В последние годы большое внимание уделяется связи патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта, ассоциированной с приемом НПВП, и инфекции Helicobacter pylori. Отмечена высокая частота выявления Н. pylori у пациентов с НПВП-гастропатией, особенно у лиц, принимающих новые препараты из группы ингибиторов ЦОГ-2 [15].

Метаанализ данных об эффективности эрадикации Н. pylori у пациентов с НПВП-гастропатией показал, что эрадикационная терапия в целом снижает риск возникновения пептической язвы [16]. В то же время эрадикационная терапия менее эффективна у пациентов с НПВП-гастропатиями по сравнению с поддерживающей терапией ингибиторами протонного насоса.

Согласно мнению ряда авторов [17, 18], эрадикация Н. pylori не дает клинически значимых побочных эффектов в отношении сроков заживления и предотвращения формирования язв у пациентов, принимающих НПВП. Эрадикационная терапия может предотвратить повреждения СОЖ и двенадцатиперстной кишки у пациентов, находящихся на длительном лечении среднетерапевтическими дозами аспирина [19], однако с этим согласны не все исследователи. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании было продемонстрировано, что эрадикация Н. pylori у пациентов, получающих длительную терапию НПВП, не позволяет предотвратить формирование язвенных дефектов [20]. Показано, что Н. pylori выявляется значительно реже, особенно среди пожилых пациентов, принимающих НПВП, при наличии таких осложнений, как перфорация и кровотечение [21]. Данный факт объясняется исследователями прямым подавляющим воздействием НПВП на Н. pylori. В экспериментах на животных было показано, что Н. pylori и индометацин могут оказывать си-нергический повреждающий эффект на эпителий желудка при одномоментном попадании, в то же время предшествующая приему индометацина колонизация Н. pylori в желудке оказывала защитное действие на СОЖ [22].

Наличие CagA-позитивного штамма Н. pylori ассоциируется с 2-кратным увеличением риска кровотечений из язвенного дефекта у пациентов с НПВП-гастропатией [23]. У пациентов с клинически выраженной диспепсией на фоне приема НПВП при наличии Н. pylori чаще выявлялся гастрит, а не формирование язвенных дефектов [24].

Предшествующая лечению НПВП длительная инфекция Н. pylori усиливает повреждающее воздействие НПВП на желудок, в то же время на ранних фазах инфицирования гиперемия желудка ассоциируется с увеличением выработки оксида азота в слизистой оболочке, что играет защитную роль [25].

Нами при обследовании 21 пациента с НПВП-гастропатией Н. pylori выявлялся в биопсийном материале у 17 (80,9%), эрозивно-язвенные поражения - у 9 (42,8%) пациентов, значительно чаще наблюдался поверхностный гастрит - у (2 (57,2%) пациентов, при этом у большинства больных степень обсемененности Н. pylori была слабовыраженной.

Следовательно, мнения большинства исследователей об участии и роли Н. pylori при НПВП-гастропатии противоречивы и требуют продолжения исследований в этом направлении.

Важное значение в современной литературе отводится медикаментозной профилактике НПВП-гастропатий с учетом выясненных механизмов развития данной патологии.

Одну из ключевых ролей в стимуляции рубцевания язвенного дефекта отводят простангландинам [26, 27], которые синтезируются в клетках слизистой оболочки с помощью ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Высокие уровни ЦОГ-2 в краях хорошо рубцующейся язвы подтверждают важную роль данного механизма в процессе заживления. В опытах на животных с оценкой уровня ЦОГ-2, ПгЕ2 и миелопероксидазной активности при язвах, индуцированных приемом ацетилсалициловой кислоты и леченных омепразолом, мизопростолом и селективным ингибитором ЦОГ-2 целекоксибом, было отмечено, что омепразол значительно повышал уровень ЦОГ-2, ПгЕ2 и понижал миелопероксидазную активность, в 89,7% случаев приводя к эффективному рубцеванию язвенного дефекта.

Аналогичные тенденции прослеживались при назначении мизопростола, однако содержание ЦОГ-2 было значительно меньше и отмечалось более медленное рубцевание язвенного дефекта. Целекоксиб продемонстрировал низкую активность в отношении как выработки ЦОГ-2, так и рубцевания язвенного дефекта. По результатам исследования сделан вывод, что индукция препаратами выработки ЦОГ-2, приводящая к увеличению синтеза Пг, является ведущим показателем эффективности лекарственных препаратов при лечении НПВП-гастропатии [28]. Использовать целекоксиб в качестве альтернативы предлагают исследователи [29-31], которые доказали, что по своим анальгетическим свойствам данный препарат сравним с обычными НПВП, а в дозе 200 мг на 1 кг массы тела не оказывает повреждающего действия на СОЖ. Имеются данные о положительном эффекте другого селективного ингибитора ЦОГ-2 этодолака, который проявил высокую эффективность в экспериментах на животных [32]. Данный препарат показал клинически выраженную противовоспалительную и противоболевую активность и более безопасен для желудка по сравнению с диклофенаком и индометацином.

В исследовании, проведенном в Японии среди пациентов с ревматоидным артритом, получающим длительную терапию НПВП, проводилась оценка эффективности профилактического приема блокаторов ингибиторов протонного насоса гистаминовых (Н2-) рецепторов и аналогов Пг Е, [33]. При этом частота формирования пептической язвы была значительно ниже у пациентов, принимающих фамотидин в дозе 20 мг/сут. Исходя из полученных результатов, авторы делают вывод, что в Японии блокаторы Н2-рецепторов будут одними из важнейших профилактических препаратов у пациентов, нуждающихся в длительной терапии НПВП. В то же время другие авторы признают бо-лее рациональным использование ингибиторов протонного насоса для профилактики НПВП-гастропатий. Так, было доказано, что ингибиторы протонного насоса являются наиболее предпочтительными препаратами у пожилых пациентов, которым необходима терапия НПВП и/или аспирином [34].

В экспериментальных исследованиях проводились попытки оценить эффективность специфического ингибитора фосфодиэстеразы IV типа в предупреждении поражения СОЖ, индуцируемого аспирином [35]. На фоне терапии ролипрамом в СОЖ животных отмечалось значительное уменьшение содержания провоспалительных цитокинов - а фактор некроза опухоли и интерлейкина-1р, а также значительно подавлялась миелопероксидазная активность слизистой оболочки. В связи с полученными результатами терапия ролипрамом рассматривается как один из возможных путей профилактики НПВП-гастропатии.

Определенное значение в профилактике НПВП-гастропатий отводится кальцитонин-ген-связанному пептиду, который защищает СОЖ от повреждения ацетилсалициловой кислотой [36]. Активатором высвобождения кальцитонин-ген-связанного пептида является рутаэкарпин, который активирует ваниллоидные рецепторы, а те в свою очередь способствуют высвобождению пептида. Следовательно, рутаэкарпин может быть использован как средство профилактики НПВП-гастропатий.

Для оценки роли L-аргинина в профилактике развития НПВП-гастропатий проводились экспериментальные исследования, при которых L-аргинин назначался совместно с ибупрофеном и проводилось сравнение с изолированным назначением ибупрофена [37]. При этом было отмечено, что комбинированное назначение L-аргинина с ибупрофеном улучшает прогноз после формирования повреждения СОЖ от НПВП за счет усиления выработки эндогенного Пг и Пг2, что в конечном итоге приводило к усилению роста сосудов в пораженной области.

Одним из средств профилактики НПВП-гастропатий является Д-002 (абексол), представляющий собой высокоалифатическую вытяжку из пчелиного воска с выраженными антиоксидантными свойствами [38]. Эффективность данного вещества оценена при экспериментальных язвах у животных, вызванных применением индометацина и ацетилсалициловой кислоты. Авторы делают вывод о значительном усилении заживления язв на фоне использования данного препарата и приходят к заключению о целесообразности его профилактического использования.

В современной научной литературе определенное значение в механизмах повреждения целостности ткани и процессах репарации отводится матриксным металлопротеазам (ММП) [39]. Для оценки роли ММП при язвах, индуцированных индометацином, в эксперименте использован препарат куркумин, обладающий выраженными антиоксидантными и противовоспалительными свойствами и регулирующий активность ММП. Результаты данного исследования показали, что назначение кур-кумина приводит к ингибированию синтеза ММП9, что значительно ускоряет заживление язвенного дефекта и оправдывает применение куркумина для профилактики НПВП-гастропатий.

Имеются данные о профилактической роли терапии глюкокортикоидными препаратами до назначения НПВП в качестве средства, предотвращающего развитие НПВП-гастропатий [40]. Данный механизм связан с высвобождением аннексина-1, за-щищающего СОЖ от повреждения, индуцированного индометацином. Следовательно, в ряде случаев аннексии-1 может играть важную роль как эндогенный медиатор защиты слизистой оболочки от повреждения.

Хороший профилактический эффект в отношении развития НПВП-гастропатий дает эзомепразол [41]. В экспериментах на животных было показано, что данный препарат усиливает выработку свободных радикалов в ткани с усилением активности антиоксидантной защиты желудка, что позволяет использовать эзомепразол для профилактики НПВП-гастропатий.

Предпринимались попытки назначения комбинированного приема аспирина с аскорбиновой кислотой для предотвращения повреждения СОЖ [42]. Данная комбинация показала свою эффективность благодаря гастропротективному эффекту, связанному с угнетением свободнорадикального окисления, и выработке провоспалительных цитокинов. Гастропротективный эффект аскорбиновой кислоты достигается путем переноса гем-оксигеназы-1 матричной РНК в активный белок, что приводит к значительному усилению антиоксидантной защиты [43].

Определенную роль в профилактике формирования гастропатий, индуцированных индометацином, может играть пентоксифиллин [44]. Эффект данного препарата напрямую связан с его способностью ингибировать нейтрофильную инфильтрацию слизистой оболочки и тормозить синтез провоспалительных цитокинов, таких как моноцитарный хемотаксический белок, макрофагальный воспалительный белок.

Проводилась оценка возможности терапии НПВП пациентов с пищеводом Барретта [45]. На основании комплексного анализа авторы делают вывод о безопасности использования Н ПВП у данной категории больных при условии адекватной кислотоподавляющей терапии. В проведенном метаанализе связи приема НПВП с риском развития рака желудка было показано, что прием НПВП ассоциируется с низкой частотой возникновения рака [46], несмотря на частые и выраженные повреждения СОЖ.
Проводились экспериментальные исследования с целью оценки эффективности комплексного применения диклофенака и цинка для профилактики НПВП-гастропатий [47]. При этом были получены достаточно обнадеживающие результаты, которые дали исследователям основание говорить о данном комплексе как о возможной альтернативе изолированной терапии диклофенаком в плане безопасности для СОЖ. Аналогичные результаты были  получены при сравнении эффективности комплекса цинк-теноксикам в сравнении с изолированной терапией теноксикамом [48]. Было показано, что при применении комплекса, содержащего цинк, значительно снижается риск повреждения желудка.

Выявлена высокая эффективность мелатонина при повреждениях желудка, вызванных приемом пироксикама [49]. Данный эффект был связан со стабилизирующим влиянием мелатонина на Си, Zn-супероксиддисмутазу, каталазу, ЦОГ, а также альфа-актин, содержание которых значительно изменяется при терапии пироксикамом. Исходя из полученных результатов, исследователи делают заключение о том, что мелатонин может рассматриваться как важное средство профилактики НПВП-гастропатий при одновременном назначении с пироксикамом или другими НПВП.

Хороший профилактический эффект в отношении формирования эрозий в желудке при терапии НПВП дает сукральфат, обладая при этом хорошей переносимостью [50]. Аналогичные результаты при профилактике НПВП-гастропатий обеспечивает субколлоидный цитрат висмута (Де-нол) [51].

В настоящее время проводятся исследования нового препарата NCX-4016, основная цель которого предотвратить негативные эффекты аспирина при длительном приеме [52]. Данный препарат представляет собой аспирин, высвобождающий оксид азота. Как показали исследования, NCX-4016 не индуцирует синтез липоксина, оказывающего выраженное повреждающее действие на слизистую оболочку. Следовательно, NCX-4016 может являться хорошей альтернативой обычному аспирину при необходимости длительного лечения [53]. Аналогичными свойствами обладает другой препарат для профилактики НПВП-гастропатий - ингибирующий ЦОГ донатор оксида азота AZD3582 [54]. Доказаны его высокая активность и безопасность для СОЖ, что позволяет использовать препараты данного класса для широкого профилактического применения.

Хорошим профилактическим направлением в отношении развития НПВП-гастропатий является использование препаратов, оказывающих двойное действие - ингибиторов ЦОГ + липоксигеназы, в частности S 19812, применение которого в эксперименте ассоциировалось с высокой обезболивающей активностью и хорошим гастропротективным действием [55].

Большое значение в современной литературе отводится роли растительных фитопрепаратов в комплексном лечении НПВП-гастропатий. Так, исследователями проводилась оценка эффективности водного экстракта лишайника Usnea longissima при экспериментальных язвах, индуцированных индометацином [56]. Была выявлена положительная роль данного растения в комплексной терапии, связанная с мощным антиоксидантным действием экстракта.

При изучении лечебных свойств компонента травяной микстуры SK1306X [57], используемого в корейской медицине для лечения остеоартроза, было отмечено, что данное вещество обладает выраженной противовоспалительной и анальгетической активностью. В экспериментальных исследованиях было доказано, что данное вещество является очень эффективным в дозе 2 г на 1 кг массы тела и его эффективность напрямую связана с подавлением синтеза лейкотриенов в желудке.

Оценивались также лечебные свойства плодов растения Агоnia melanocarpa [58], которые в большом количестве содержат флавоноиды подкласса антоцианина - водорастворимые пигменты с антиоксидантной, противовоспалительной, гастро- и гепатопротективной активностью. При экспериментальном изучении на животных протективность действия сока плодов Aronia melanocarpa при повреждении СОЖ, индуцированном индометацином, было отмечено угнетение выраженного свободнорадикального окисления на фоне данной терапии. Данное угнетение свободнорадикального окисления оценивалось по снижению содержания малонового диальдегида в плазме и в СОЖ, что подтверждает профилактическое действие данного растения при НПВП-гастропатий.

Проводились исследования по оценке эффективности применения астаксантина, полученного из растения Xanthophyllomyces dendrorhous, в профилактике антральных язв, связанных с приемом напроксена [59]. Прием астаксантина в дозе 1, 5 и 25 мг на 1 кг массы тела обеспечивал значительный защитный эффект в отношении повреждений, вызываемых приемом напроксена в дозе 80 мг на 1 кг массы тела, что проявлялось угнетением процессов перекисного окисления липидов в слизистой оболочке. Кроме того, предварительное лечение астаксантином приводило к исчезновению повреждения СОЖ, подтвержденного гистологически, от предшествующей терапии напроксеном. В связи с полученными результатами данный препарат предлагается активно использовать для профилактики НПВП-гастропатий.

В экспериментальных исследованиях была показана эффективность настойки и экстракта растения Justicia prostrata при повреждениях желудка, индуцированных аспирином [6]. Данный эффект был связан с увеличением содержания бикарбонатов в желудочном соке.

В проведенных экспериментальных исследованиях эффективным средством профилактики НПВП-гастропатий зарекомендовал себя водный экстракт корня Rumex patientia [61] благодаря выраженным антиоксидантным свойствам.
Таким образом, данные литературы свидетельствуют о многообразии факторов, способствующих формированию НПВП-гастропатии, что побуждает исследователей во многих странах мира продолжать изучать это состояние с целью разработки наиболее эффективных методов терапии и профилактики.

ЛИТЕРАТУРА

1. Fiorucci S., Antonelli Е., Distrutti Е. et al. Inhibition of hydrogen sulfide generation contributes to gastric injury caused by anti-inflammatory nonsteroidal drugs. Gastroenterology 2005; 129 (4): 1210-1224.

2. Hayashi Y., Yamamoto H., Kita H. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug-induced small bowel injuries identified by double-balloon endoscopy. Wld J. Gastroenterol. 2005; 11 (31): 4861-4864.

3. Yokota A., Taniguchi M., Takahira Y. et al. Rofecoxib produces intestinal but not gastric damage in the presence of a low dose of indomethacin in rats. J. Pharmacol. Exp. Then 2005; 314 (1): 302-309.

4. Takeuchi K., Tanaka A., Hayashi Y. et al. Functional mechanism underlying COX-2 expression following administration of indomethacin in rat stomachs: importance of gastric hypermo-tility. Dig. Dis. Sci. 2004; 49 (2): 180-187.

5. Darling R. L., Romero J. J., Dial E. J. et al. The effects of aspirin on gastric mucosal integrity, surface hydrophobicity, and prostaglandin metabolism in cyclooxygenase knockout mice. Gastroenterology 2004; 127 (1): 94-104.

6. Yetkin G., Celebi N., Ozer C. et al. The healing effect of TGF-alpha on gastric ulcer induced by acetylsalicylic acid in rats. Int. J. Pharm. 2004; 277 (1-2): 163-172.

7. Gonul В., Akbulut K. G., Ozer C. et al. The role of transforming growth factor alpha formulation on aspirin-induced ulcer healing and oxidant stress in the gastric mucosa. Surg. Today 2004; 34 (12): 1035-1040.

8. Lee H. L., Han D. S., Kim J. B. et al. Importance of age and other risk factors in NSAID-induced gastropathy. Korean J. Gastroenterol. 2004; 44 (5): 246-251.

9. Yakabi K., Kamiichi H., Ohno S. et al. Arteriosclerosis and gas-troduodenal ulcer. Nippon Rinsho 2004; 62 (3): 525-531.

10. Koitabashi A., Shimada Т., Fujii Y. et al. Indometacin up-regu-lates TFF2 expression in gastric epithelial cells. Aliment. Pharmacol. Then 2004; 20 (suppl. 1): 171-176.

11. Chiou S. K., Tanigawa Т., Akahoshi T. et al. Survivin: a novel target for indomethacin-induced gastric injury. Gastroenterology 2005; 128 (1): 63-73.

12. Singh V. P., Patil C. S., Kulkarni S. K. Effect of licofelone against NSAIDs-induced gastrointestinal ulceration and inflammation. Indian J. Exp. Biol. 2005; 43 (3): 247-253.

13. Iwamoto J., Takahashi K., Mizokami Y. et al. Expression of urokinase-type plasminogen activator and its receptor in gastric fibroblasts and effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs and prostaglandin. Dig. Dis. Sci. 2003; 48 (12): 2247-2256.

14. El-Zimaity H. M., Ramchatesingh J., Clarridge J. E. et al. Ente-rococcus gastritis. Hum. Pathol. 2003; 34 (9): 944-945.

15. Chiba Т., Sato K., Endo M. et al. Upper gastrointestinal disorders induced by non-steroidal anti-inflammatory drugs. Hepa-togastroenterology 2005; 52 (64): 1134-1138.

16. Vergara M., Catalan M., Gisbert J. P. et al. Meta-analysis: role of Helicobacter pylori eradication in the prevention of peptic ulcer in NSAID users. Aliment. Pharmacol. Ther. 2005; 21 (12): 1411-1418.

17. Chan F. K. Should we eradicate Helicobacter pylori infection in patients receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs or low-dose aspirin? Chin. J. Dig. Dis. 2005; 6 (1): 1-5.

18. Wu C. Y, Wu M. S., Chen C. J. et al. The interaction of H. pylori infection and NSAIDs in cyclooxygenase-2 mRNA expression in gastric antral, corpus mucosa, and gastric ulcer. Clin. Gastroenterol. 2005; 39 (1): 50-55.

19. GiralA., Ozdogan O., Celikel C. A. et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on anti-thrombotic dose aspirin-induced gastroduodenal mucosal injury. J. Gastroenterol. Hepatol. 2004; 19 (7): 773-777.

20. Lai К. C, Lau C. S., Ip W. Y. et al. Effect of treatment of Helicobacter pylori on the prevention of gastroduodenal ulcers in patients receiving long-term NSAIDs: a double-blind, placebo-controlled trial. Aliment. Pharmacol. Ther. 2003; 17 (6): 799-805.

21. Bobrzynski A., Konturek P. C, Konturek S. J. et al. Helicobacter pylori and nonsteroidal anti-inflammatory drugs in perforations and bleeding of peptic ulcers. Med. Sci. Monit. 2005; 11 (3): 132-135.

22. Ji K. Y., Ни F. J., Li A. D. et al. Interaction of Helicobacter pylori and indomethacin in gastric mucosa injury of Balb/c mice. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2003; 83 (9): 726-730.

23. Tzourmakliotis D., Economou M., Manolakopoulos S. et al. Clinical significance of cytotoxin-associated gene A status of Helicobacter pylori among non-steroidal anti-inflammatory drug users with peptic ulcer bleeding: a multicenter case-control study. Scand. J. Gasroenterol. 2004; 39 (12): 1180-1185.

24. Matsukawa Y., Aoki M., Nishinarita S. et al. Prevalence of Helicobacter pylori in NSAID users with gastric ulcer. Rheumatology (Oxford) 2003; 42 (8): 947-950.

25. Elizalde J. I., Mendez A., Gomez J- et al. Gastric mucosal blood flow changes in Helicobacter pylori infection and NSAID-induced gastric injury. Helicobacter 2003; 8 (2): 124- 131.

26. Poonam D., Vinay С S., Gautam P. Cyclo-oxygenase-2 expression and prostaglandin E2 production in experimental chronic gastric ulcer healing. Eur. J. Pharmacol. 2005; 519 (3): 277- 284.

27. Goldstein J. L. Challenges in managing NSAID-associated gastrointestinal tract injury. Digestion 2004; suppl. 1: 25-33.

Ж Villegas ]., La Casa C, de la Lastra C. A. et al. Mucosal damage induced by preferential COX-1 and COX-2 inhibitors: role of prostaglandins and inflammatory response. Life Sci. 2004; 74 (7): 873-884.

29. Yoshino Т., Kimoto A., Kobayashi S. et al. Pharmacological profile of celecoxib, a specific cyclooxygenase-2 inhibitor. Arzneimittel-Forsch. 2005; 55 (7): 394-402.

30. Каратеев A. E. Гастродуоденальная безопасность селективных ингибиторов циклооксигеназы-2: проверка практикой. Тер. арх. 2005; 5: 69-72.

31. Маев И. В., Вьючнова Е. С, Стасева И. В. Сравнительная оценка различных схем терапии гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами. Тер. арх. 2004; 2: 27-31.

32. Tachibana М., Inoue N., Yoshida Е. et al. Anti-inflammatory effect and low ulcerogenic activity of etodolac, a cyclooxygenase-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drug, on adjuvant-induced arthritis in rats. Pharmacology 2003; 68 (2): 96- 104.

33. Miyake K., Ueki N., Suzuki K. et al. Preventive therapy for non-steroidal anti-inflammatory drug-induced ulcers in Japanese patients with rheumatoid arthritis: the current situation and a prospective controlled-study of the preventive effects of lansoprazole or famotidine. Aliment. Pharmacol. Ther. 2005; suppl. 2: 67-72.

34. Pilotto A., Franceschi M., Leandro G. et al. Proton-pump inhibitors reduce the risk of uncomplicated peptic ulcer in elderly either acute or chronic users of aspirin/non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment. Pharmacol. Ther. 2004; 20 (10): 1091-1097.

35. Odashima M., Otaka M., Jin M. et al. Rolipram, a specific type IV phosphodiesterase inhibitor, ameliorates aspirin-induced gastric mucosal injury in rats. Dig. Dis. Sci. 2005; 50 (6): 1097-1102.

36. Wang L., Ни С. P., Deng P. Y. et al. The protective effects of rutaecarpine on gastric mucosa injury in rats. Planta Med. 2005; 71 (5): 416-419.

37. Sanchez-Fidalgo S., Martin-Lacave I., Illanes M. et al. Administration of L-arginine reduces the delay of the healing process caused by ibuprofen. Implication of COX and growth factors expression. Histol. Histopathol. 2005; 20 (2): 437-447.

38. Molina V., Carbajal D., Arruzazabala L. et al. Therapeutic effect of D-002 (abexol) on gastric ulcer induced experimentally in rats. J. Med. Food 2005; 8 (1): 59-62.

39. Swarnakar S., Ganguly K., Kundu P. et al. Curcumin regulates expression and activity of matrix metalloproteinases 9 and 2 during prevention and healing of indomethacin-induced gastric ulcer. J. Biol. Chem. 2005; 280 (10): 9409-9415.

40. Zanardo R. С, Perretli М., Wallace J. L. Annexin-1 is an endogenous gastroprotective factor against indomethacin-induced damage. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005; 288 (3): 481-486.

41. Koch T. R., Petro A., Darrabie M. et al. Effects of esomepra-zole magnesium on nonsteroidal anti-inflammatory drug gas-tropathy. Dig. Dis. Sci. 2005; 50 (1): 86-93.

42. Konturek P. C, Kama J., Gessner U. et al. Effect of vitamin C-releasing acetylsalicylic acid on gastric mucosal damage before and after Helicobacter pylori eradication therapy. Eur. J. Phar-macol. 2004; 506 (2): 169-177.

43. Becker J. C, Grosser N., Boknlk P. et al. Gastroprotection by vitamin С - a heme oxygenase-1-dependent mechanism? Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 2003; 312 (2): 507-512.

44. Waianabe Т., Higuchi K., Hamaguchi M. et al. Monocyte chemotactic protein-1 regulates leukocyte recruitment during gastric ulcer recurrence induced by tumor necrosis factor-alpha. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004; 287 (4): 919-928.

45. Tsibouris P., Hendhckse M. Т., Isaacs P. E. Daily use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs is less frequent in patients with Barrett's oesophagus who develop an oesophageal adeno-carcinoma. Aliment. Pharmacol. Ther. 2004; 20 (6): 645-655.

46. Wang W. #., Huang J. Q., Zheng G. F. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drug use and the risk of gastric cancer: a systematic review and meta-analysis. J. Natl. Cancer Inst. 2003; 95 (23): 1784-1791.

47. Santos L. H, Feres C. A., Melo F. H. et al. Anti-inflammatory, antinociceptive and ulcerogenic activity of a zinc-di-clofenac complex in rats. Braz. J. Med. Biol. Res. 2004; 37 (8): 1205-1213.

48. Nascimento J. W., Santos L. H., Nothenberg M. S. et al. Antiinflammatory activity and gastric lesions induced by zinc-ten-oxicam. Pharmacology 2003; 68 (2): 64-69.

49. Bandyopadhyay D., Ghosh G., Bandyopadhyay A. et al. Melatonin protects against piroxicam-induced gastric ulceration. J. Pineal Res. 2004; 36 (3): 195-203.

50. Malagelada J. R., Rodriguez de la Serna A., Dammann H. G. et al. Sucralfate therapy in NSAID bleeding gastropathy. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2003; 1 (1): 51-56.

40. Каратеев A. E., Насонов E. Л., Раденска-Лоповок С. Г. Эффективность коллоидного субцитрата висмута (де-нола) при гастропатиях, индуцированных нестероидными про тивовоспалительными препаратами: открытое контролируемое 4-недельное исследование. Тер. арх. 2005; 2: 46- 49.

41. Wallace J. L., Zamuner S. R., McKnight W. et al. Aspirin, but not NO-releasing aspirin (NCX-4016), interacts with selective COX-2 inhibitors to aggravate gastric damage and inflamma-tion. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004; 286 (1): 76-81.

42. Konturek P. C, Brzozowski Т., Kania J. et al. Nitric oxide-releasing aspirin protects gastric mucosa against ethanol damage in rats with functional ablation of sensory nerves. Inflamm. Res. 2003; 52 (9): 359-365.

43. Hawkey C. J., Jones J. I., Atherton С. T. et al. Gastrointestinal safety of AZD3582, a cyclooxygenase inhibiting nitric oxide donator: proof of concept study in humans. Gut 2003; 52 (11): 1537-1542.

44. Tordjman C, Andre N., Bresson Y. et al. General pharmacology of the butanamide derivative S 19812, a new dual inhibitor of cyclooxygenase and lipoxygenase pathways. Arzneimittel-For-sch. 2003; 53 (12): 844-849.

45. Halici M., Odabasoglu F., Suleyman H. et al. Effects of water extract of Usnea longissima on antioxidant enzyme activity and mucosal damage caused by indomethacin in rats. Phyto-medicine 2005; 12 (9): 656-662.

46. Kim J. H., Rhee H. I., Jung J. H. et al. SKI306X, an oriental herbal mixture, suppresses gastric leukotriene B4 synthesis without causing mucosal unjury and the diclofenac-induced gastric lesions. Life Sci. 2005; 77 (11): 1181-1193.

47. Valcheva-Kuzmanova S., Marazova K., Krasnaliev I. et al. Effect of Aronia melanocarpa fruit juice on indomethacin-induced gastric mucosal damage and oxidative stress in rats. Exp. Toxicol. Pathol. 2005; 56 (6): 385-392.

48. Kim J. H, Kim Y. S., Song G. G. et al. Protective effect of astaxanthin on naproxen-induced gastric antral ulceration in rats. Eur. J. Pharmacol. 2005; 514 (1): 53-59.

49. Sanmugapriya E., Shanmugasundaram P., Venkataraman S. Antiulcerogenic effect of Justicia prostrata Gamble. Indian J. Exp. Biol. 2005; 43 (2): 181-186.

50. Suleyman H., Demirezer L. O., Kuruuzum Uz A. Effects of Rumex patientia root extract on indomethacine and ethanol induced gastric damage in rats. Pharmazie 2004; 59 (2): 147- 149.

 

 

Терапевтический архив 2007, №2,