"Традиционные" нестероидные противовоспалительные препараты: возрождение

А.Е.Каратеев
НИИ ревматологии РАМН, Москва

Важнейшей задачей фармакотерапии большинства острых и хронических заболеваний человека является быстрое и максимально полное купирование боли. Боль - наиболее тягостное ощущение, которое во многом определяет тяжесть страданий и нарушение социальной адаптации пациента. Именно поэтому с точки зрения больного скорость и стойкость обезболивания относятся к основным критериям оценки качества лечения.

Применение НПВП

Наиболее популярным классом лекарств, применяемых в качестве анальгетиков, особенно в тех ситуациях, когда патогенез боли определяется повреждением или воспалением ткани, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Хорошо доказанная эффективность, предсказуемость фармакологического действия, удобство применения и финансовая доступность НПВП по достоинству оценены современной медициной [1, 2].

Во всех отраслях медицины, где противником врача становится боль, НПВП используются чрезвычайно широко. Без них не обходится купирование острой боли в хирургической практике, травматологии, при ЛОР-заболеваниях; они являются средством выбора для купирования желчной и почечной колики, головной и зубной боли, облегчения дисменореи. Уникальное сочетание обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижающего действия, свойственное НПВП, особенно ценно для терапии ревматических заболеваний, таких как ревматоидный артрит (РА), анкилозирующий спондилоартрит, остеоартроз (ОА) и дорсопатии, которые являются основной причиной развития хронической боли в современном мире. По мнению главного ревматолога России, академика Е.Л.Насонова, ценность НПВП в первую очередь заключается в том, что они способны "перекрывать" почти весь спектр основных симптомов ревматологической патологии [1, 2].

В руках опытного специалиста НПВП являются надежным и удобным инструментом, позволяющим быстро добиться облегчения страданий и улучшения качества жизни больного. Но, как любой инструмент, они действенны и безопасны лишь при правильном применении. Напротив, неумелое использование НПВП, без учета их фармакологических свойств и индивидуальных особенностей пациента, нередко оборачивается не только разочарованием в их эффективности, но и развитием опасных, угрожающих жизни осложнений.

Ограничение применения

Долгое время главной проблемой, ограничивающей использование НПВП, считался риск поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Наиболее характерным проявлением системного негативного действия этих препаратов на органы пищеварительной системы является НПВП-гастропатия - патология, характеризующаяся появлением эрозий, язв и "гастроинтестинальных катастроф" - кровотечения и перфорации. Опасность появления данных осложнений у лиц, регулярно принимающих НПВП, возрастает по сравнению с популяцией более чем в 4 раза и составляет примерно 0,5-1 эпизод на 100 пациентов в год. Пациенты, регулярно принимающие НПВП, погибают от подобных осложнений в 2-3 раза чаще в сравнении с людьми, не принимающими каких-либо НПВП [2-6].

Гастропатии

Причина развития этого осложнения давно и хорошо известна. Согласно общепризнанной концепции основной фармакологической "мишенью" всех НПВП является фермент циклооксигеназа (ЦОГ)-2, активно синтезируемый клетками воспалительного ответа в области тканевого повреждения и отвечающий за образование простагландинов (ПГ) - важнейших медиаторов боли и воспаления. Однако "традиционные" (неселективные) НПВП, помимо ЦОГ-2, блокируют также очень похожий на него по химическому строению фермент ЦОГ-1. Тот является конституциональным (т.е. постоянно присутствует в клетках многих органов и тканей) и выполняет ряд важных физиологических функций. Как и его "собрат", ЦОГ-1 синтезирует ПГ; однако поскольку эти соединения образуются в нормальных, неповрежденных тканях, то работают они совсем иным образом, чем в области повреждения и воспаления. Здесь они выступают в роли своеобразных "тканевых гормонов": в слизистой оболочке ПГ стимулируют репаративный потенциал и повышают устойчивость клеток к эндогенным и экзогенным повреждающим факторам. "Традиционные" НПВП, подавляя ЦОГ-1, создают тем самым возможность для развития патологии слизистой ЖКТ. Причем в проксимальных отделах пищеварительной трубки (пищевод, желудок, начальный отдел двенадцатиперстной кишки) "фактором агрессии" является желудочный сок, а в ее дистальной части (тонкая и толстая кишка) - бактерии или их компоненты, содержащиеся в химусе [1, 2].

Еще в 1990-х годах были разработаны ясные и четкие методы профилактики НПВП-гастропатии. Это учет факторов риска перед назначением НПВП (главные из них - язвенный анамнез и сопутствующий прием лекарств, влияющих на свертывающую систему крови) и использование гастропротективных препаратов (ингибиторов протонной помпы - ИПП) больными, у которых риск ЖКТ-осложнений представляется достаточно высоким [2-6].

Плюсы и минусы ЦОГ-2

Однако существовал и иной путь решения проблемы - создание нового класса "улучшенных" НПВП, селективно подавляющих активность "плохого" фермента ЦОГ-2 и не влияющих в значительной степени на "хорошую" ЦОГ-1. Эти препараты - селективные ингибиторы ЦОГ-2 (селективные НПВП - сНПВП), как представлялось, должны были обладать достоинствами "традиционных" (неселективных) НПВП, но при этом не иметь их главного недостатка - существенного повышения риска развития ЖКТ-осложнений. Эта идея была реализована, и с конца 1990-х годов в клиническую практику вошли с-НПВП. Поначалу эти препараты оказались весьма перспективными: действительно, сегодня едва ли кто-то будет всерьез оспаривать тот факт, что "коксибы" (наиболее селективные НПВП) существенно реже вызывают развитие серьезных ЖКТ-осложнений, чем "традиционные", неселективные препараты (н-НПВП). И совершенно очевидно, что с-НПВП довольно быстро стали практически столь же популярными, как и "старые добрые" н-НПВП.

К сожалению, триумф "коксибов" продолжался недолго. Ведь именно "благодаря" этим препаратам мы узнали о наличии у НПВП класс-специфического негативного влияния на сердечно-сосудистую систему и прежде всего о повышении риска кардиоваскулярных катастроф (инфаркта, ишемического инсульта и внезапной коронарной смерти), связанного с их прокоагулянтным действием.

Эта проблема определяется, как мы сегодня понимаем, именно главным достоинством с-НПВП - их селективностью в отношении ЦОГ-2. В нормальных условиях коагуляционное равновесие в кровеносных сосудах определяется балансом концентраций двух важнейших факторов - тромбоксана А2, синтезируемого тромбоцитами и заставляющего их слипаться (ЦОГ-1-зависимый процесс), и его физиологического антагониста простациклина, который образуется эндотелиальной выстилкой (ЦОГ-2-зависимый процесс). С-НПВП подавляют синтез простациклина, практически не влияя на синтез тромбоксана - по сути, оказывая действие, противоположное эффекту низких доз ацетилсалициловой кислоты (АСК), используемых для профилактики тромбозов. Возникающее нарушение баланса при неблагоприятных условиях потенциально может усиливать активацию, агрегацию и адгезию тромбоцитов, повышая тем самым риск образования тромба [7, 8].

Это действительно серьезная проблема, поскольку частота кардиоваскулярных осложнений не только не уступает, но даже превышает по частоте аналогичные показатели для НПВП-гастропатии [9, 10]. В качестве примера можно привести данные наиболее крупного на сегодняшний день проспективного исследования безопасности НПВП - программы MEDAL. В ходе этой работы более 34 тыс. больных ОА или РА в течение 1,5 года принимали высокоселективный с-НПВП эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг или диклофенак 150 мг/сут. Общая частота опасных ЖКТ-осложнений составила 1% на фоне приема эторикоксиба и 1,4% в контрольной группе, причем опасные осложнения (кровотечения и перфорации) возникали с одинаковой частотой - по 0,45% в каждой группе. При этом серьезные кардиоваскулярные осложнения возникли у 1,9 и 1,9%, цереброваскулярные нарушения - у 0,53 и 0,48% больных соответственно [11].

"Кризис коксибов", вызванный изъятием рофекоксиба, и широко обсуждаемый в последние годы вопрос о кардиоваскулярной безопасности НПВП привели к явному охлаждению мирового медицинского сообщества к селективным ингибиторам ЦОГ-2.

Возвращение "традиционных"
противовоспалительных препаратов

Несомненно, что сегодня мы наблюдаем настоящее возрождение "традиционных" НПВП. Логика практикующих врачей очевидна: лучше иметь дело с надежными лекарствами, которые хорошо зарекомендовали себя в клинической работе на протяжении десятилетий, чем использовать новые препараты, с которыми связана опасность развития сердечно-сосудистых осложнений. Ведь больных, имеющих кардиоваскулярные факторы риска, не меньше, чем лиц с факторами риска патологии ЖКТ [12, 13].

Этот факт подтверждает масштабное исследование испанских ученых - LOGICA, целью которого была оценка "бремени" факторов риска у больных, нуждающихся в длительном приеме НПВП. Исследуемую группу составили 3293 пациента с ОА, опрошенных за 1 нед (2-8 октября 2006 г.) 374 ревматологами в разных регионах Испании. Таким путем авторы получили четкий одномоментный "срез" популяции, что существенно повысило значимость их результатов. Оказалось, что умеренный или высокий кардиоваскулярный риск, который оценивался при помощи индекса SCOR (>5%), отмечался соответственно 28,5 и 16,8% больных, а у 27,4% ранее уже возникала патология сердечно-сосудистой системы. Таким образом, суммарное число больных с кардиоваскулярным риском, требующим контроля, составило 71,8%. В то же время умеренный или высокий риск осложнений со стороны ЖКТ был выявлен у 86,6% больных, т.е. не намного чаще [14].

Конечно, "традиционные" НПВП далеко не идеальны, они в существенно большей степени, чем с-НПВП, оказывают негативное влияние на ЖКТ. Но при этом профилактика НПВП-гастропатии представляется достаточно простой: при необходимости можно использовать ИПП, которые эффективно снижают опасность развития патологии верхних отделов ЖКТ.

Изменение общего настроения врачей можно проследить по данным приведенного исследования немецких ученых - S.Ziegler и соавт., наблюдавших течение и исходы РА более чем у 38 тыс. пациентов. Так, если в 1997 г. никто из больных еще не получал 
с-НПВП, то к 2000 г. число лиц, получавших эти лекарства, составляло уже 10,7%. "Пик" использования с-НПВП был достигнут в 2003-2004 гг., когда число пациентов, получавших с-НПВП и н-НПВП, фактически сравнялось. Но с 2005 г. ситуация резко поменялась: после "кризиса коксибов" использование с-НПВП упало до 6,7%, в то время как н-НПВП получали 39,7% больных РА. В последующие 2 года, в 2006 и 2007 гг.,с-НПВП применяли лишь 6,8 и 8,3% пациентов [15].

Становится очевидным, что в XXI в. "традиционные" НПВП будут использоваться не меньше, чем раньше. Однако рациональный выбор препаратов этой группы достаточно сложен, поскольку многие из них уже не соответствуют современным - весьма жестким - стандартам безопасности лекарственной терапии. 

"Золотой стандарт"
анальгетической терапии
Диклофенак

Долгое время самым удачным препаратом среди н-НПВП по соотношению эффективность/безопасность считался диклофенак, который по праву называли "золотым стандартом" анальгетической терапии. До настоящего времени во всем мире он остается одним из наиболее востребованных препаратов этой группы [16]. Однако сегодня едва ли можно говорить о диклофенаке как об идеальном лекарстве.

В нашей стране репутация диклофенака испортилась после появления на фармакологическом рынке огромного количества генериков этого препарата. Эффективность и безопасность подавляющего большинства этих "диклофенаков" не была проверена в ходе хорошо организованных и длительных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [16]. Правда, генерики дешевы и доступны социально незащищенным слоям населения нашей страны, и вероятно именно это сделало диклофенак самым популярным НПВП в России. По данным опроса 3 тыс. больных, регулярно получающих НПВП, в шести регионах России и Москве этот препарат использовали 72% респондентов [17]. Однако низкая стоимость, пожалуй, является единственным достоинством дешевых генериков.

Именно с генерическим диклофенаком в последнее время связано наибольшее абсолютное число опасных лекарственных осложнений, наблюдаемых в нашей стране. По нашим данным, среди 3088 ревматологических больных, регулярно принимавших диклофенак, язвы и эрозии ЖКТ были выявлены у 540 (17,5%). Интересно, что частота ЖКТ-осложнений на фоне приема диклофенака не отличалась от частоты подобных осложнений, возникших при использовании общепризнанно более токсичных препаратов - индометацина (17,7%) и пироксикама (19,1%) [6].

Необходимо учитывать мнение самих пациентов о безопасности лекарства, а это мнение прежде всего основывается на его субъективной переносимости. 

В реальной жизни опасность развития бессимптомных язв и относительно редких угрожающих жизни осложнений - кровотечений и перфорации, вызывает меньшее беспокойство, чем появление выраженной диспепсии. Ведь гастралгии, тяжесть и тошнота возникают как минимум у каждого 5-го больного, получающего НПВП (по нашим данным, более 30%), причем больные четко определяют взаимосвязь между развитием этих симптомов и приемом лекарств [17-20].

Важно отметить, что развитие диспепсии, в отличие от НПВП-гастропатии, в большей степени определяется контактным действием НПВП, следовательно, зависит от фармакологических свойств конкретного препарата. Зачастую препараты различных коммерческих фирм, содержащие одно и то же действующее вещество, обладают различной переносимостью, и это прямо относится к дешевым генерикам диклофенака [20].

Из-за широкого применения генериков, существенно потеснивших на фармакологическом рынке более качественный, но существенно более дорогой вольтарен, у многих российских врачей и пациентов создалось определенно негативное мнение о диклофенаке как о препарате с умеренной эффективностью, но с высоким риском нежелательных эффектов. Необходимо заметить, что хотя ведущие российские эксперты неоднократно высказывались о существенных различиях в эффективности и безопасности между оригинальным диклофенаком и его дешевыми копиями, до настоящего времени не проведено серьезных клинических исследований, чтобы доказать этот факт.

Другим аспектом проблемы безопасности диклофенака является повышение риска кардиоваскулярных катастроф. Этот вопрос активно обсуждается в последние годы в свете печально знаменитого "кризиса коксибов" и повышенного внимания к возможности класс- специфического негативного влияния НПВП на состояние сердечно-сосудистой системы. Так, согласно данным, полученным P.McGettigan и D.Henry в ходе метаанализа наиболее крупных наблюдательных и когортных исследований НПВП, применение диклофенака ассоциируется с наибольшим риском развития инфаркта миокарда (ИМ) по сравнению с другими популярными н-НПВП. Для диклофенака относительный риск (ОР) этого тяжелого осложнения составил 1,4, в то время как для напроксена - 0,97, для пироксикама - 1,06, для ибупрофена 1,07 и для индометацина - 1,3 [21].

Мнение о серьезном риске кардиоваскулярных осложнений при использовании диклофенака подтвердили данные масштабного популяционного исследования, проведенного E.Fosb?l и соавт. Они исследовали когорту 1 028 427 условно "здоровых" жителей Дании, которые за 5 лет до включения в анализ не госпитализировались по поводу какого-либо заболевания. Почти 1/2 из них за период с 1997 по 2005 г. хотя бы 1 раз назначались НПВП: 301 001 из них получал ибупрофен, 172 362 - диклофенак, 40 904 - напроксен, 16 079 - рофекоксиб и 15 599 - целекоксиб. Среди этих пациентов от патологии сердечно-сосудистой системы скончались 2204 человека. Сопоставив частоту кардиоваскулярных осложнений между лицами, получавшими и не получавшими НПВП, авторы определили ОР развития данной патологии для различных представителей этой лекарственной группы. Так, риск гибели от кардиоваскулярных причин не был повышен для напроксена, ибупрофена и целекоксиба - 0,84 (0,50-1,42), 1,08 (0,90-1,29) и 0,92 (0,56-1,51) соответственно, но был значимо выше для рофекоксиба - 1,66 (1,06-2,59) и особенно диклофенака - 1,91 (1,62-2,42). Весьма интересными оказались результаты анализа риска развития отдельных осложнений - кардио- и цереброваскулярных. Так, риск коронарной смерти и нефатального ИМ был повышен для ибупрофена, диклофенака и обоих "коксибов" - 1,52, 1,82, 1,72, 1,93 соответственно. Лишь напроксен не ассоциировался с повышением этого риска - 0,98. Зато прием напроксена отчетливо повышал риск развития фатального и нефатального инсульта - 1,91, даже больше, чем диклофенак, - 1,71; ибупрофен, рофекоксиб и целекоксиб выглядели существенно более безопасными - ОР 1,29, 1,14 и 1,2 соответственно [22].

Таким образом, согласно полученным данным (а масштаб и качество проведения исследования делают их весьма весомыми) наиболее популярный в мире представитель НПВП - диклофенак, оказывается далеко небезопасным в отношении риска гибели от кардиоваскулярных катастроф. Опасность развития этих осложнений при использовании диклофенака может быть выше даже в сравнении с рофекоксибом - препаратом, использование которого было прекращено именно из-за сердечно-сосудистых осложнений.

Определенную тревогу при использовании диклофенака вызывает возможность развития редкого, но потенциально угрожающего жизни осложнения - лекарственного гепатита и острой печеночной недостаточности [23]. Еще в 1995 г. медицинским контролирующим органом США (FDA) были представлены данные анализа 180 случаев серьезных осложнений со стороны печени при использовании этого препарата, в том числе приведшие к летальному исходу. При этом в США диклофенак не являлся столь широко используемым НПВП (уступая АСК, ибупрофену и напроксену). 

К моменту проведения анализа диклофенак применялся в США лишь 7 лет, поскольку был допущен FDA на фармакологический рынок этой страны только в 1988 г. [24].

Имеется очень немного серьезных эпидемиологических работ, в которых изучалась сравнительная гепатотоксичность НПВП. Наиболее значимой среди них является масштабное популяционное исследование, проведенное итальянскими учеными G.Traversa и соавт. В ходе исследования анализировалась частота гепатотоксических реакций у 397 537 больных за период с 1997 по 2001 г. Суммарная частота данных осложнений на фоне приема НПВП составила 29,8 на 100 тыс. пациенто-лет. Соответственно, показатель ОР тяжелых гепатотоксических реакций для НПВП суммарно оказался равным 1,4. При этом частота осложнений со стороны печени при использовании диклофенака составила 39,2 эпизода на 100 тыс. человеко-лет, т.е. существенно выше, чем в целом по группе. Этот показатель оказался даже несколько выше, чем при использовании нимесулида (35,3 на 100 тыс. человеко-лет) - препарата, который многие эксперты считают одним из наиболее гепатотоксичных НПВП [25].

Достаточно высокий риск гепатотоксических реакций при использовании диклофенака (в сравнении с другими НПВП) показала работа D.Sanchez-Matienzo и соавт. Авторы проанализировали число спонтанных сообщений о побочных эффектах различных НПВП, полученных FDA и Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) на 1-3-й квартал 2003 г. (соответственно 158 539 и 185 253). Из всех сообщений они выделили те, в которых говорилось о каком-либо значимом поражении печени, уделяя особое внимание эпизодам острой печеночной недостаточности. Затем авторы рассчитали пропорцию - отношение гепатотоксических осложнений ко всем остальным. Суммарно их было немного - 3 и 2,7% (по данным FDA и ВОЗ соответственно). Однако диклофенак имел значительно худшую пропорцию - 8,1 и 4,7%, т.е. число спонтанных сообщений о поражении печени при использовании этого препарата было выше среди всех возможных осложнений в сравнении с другими НПВП. Эти данные имеют серьезный вес, поскольку основаны на очень большом материале. Так, суммарное число полученных ВОЗ сообщений о побочных эффектах, связанных с диклофенаком, составило 21 082. Среди них сообщений о каком-либо осложнении со стороны печени оказалось 990, в число которых входил 21 эпизод развития острой печеночной недостаточности [26].

Суммируя сказанное, мы можем заключить, что на сегодняшний день диклофенак уже не соответствует современным представлениям о безопасной анальгетической терапии и не может рассматриваться в качестве наилучшего выбора среди "традиционных" НПВП.
В этой ситуации в качестве весьма удачной альтернативы диклофенака может рассматриваться кетопрофен - "традиционный" НПВП с достаточно сбалансированным сочетанием терапевтического действия и относительной безопасности, который широко используется в мировой клинической практике с 1971 г.

Кетопрофен

За минувшие 40 лет кетопрофен зарекомендовал себя как надежное и действенное средство для лечения острой и хронической боли при различной патологии [27, 28]. Несмотря на столь солидный возраст, этот препарат не только не утратил своего значения, но и до настоящего времени остается областью научного интереса ученых в разных уголках земли. Только за истекший 2010 г. были опубликованы результаты нескольких крупных исследований кетопрофена. Так, итальянские исследователи провели успешное испытание этого препарата для купирования онкологической боли, финские педиатры изучали возможность его использования как жаропонижающего средства у маленьких детей, а японские ревматологи провели одно из самых крупных (n=638) исследований эффективности локальной формы НПВП - геля кетопрофена, у больных РА [29-31].

Помимо научного поиска повышение интереса медицинского сообщества к этому препарату можно проследить и в совершенно иной, сугубо практической плоскости. Продажи кетопрофена в Европе за последнее время существенно выросли, о чем можно судить по данным исследования, проведенного итальянскими учеными M.Venegoni и соавт. Они показали, что на фоне общего небольшого, но явного снижения продаж основных "рецептурных" НПВП в Италии за период с 2006 по 2009 г. популярность кетопрофена выросла почти в 2 раза (на 93%). Так, если в 2006 г. кетопрофен приобрели 263 897 жителей этой страны, то в 2009 г. - уже 508 699 [32].
Теперь следует обсудить, какие достоинства имеет кетопрофен и что определяет его сегодняшнюю популярность.

Метаболизм

Кетопрофен относится к числу НПВП с коротким периодом "полужизни" - он быстро метаболизируется и покидает организм человека. Это важный момент, поскольку накопление токсичных метаболитов и кумуляция, свойственная препаратам с более длительной элиминацией, является одним из факторов, повышающих токсичность. С другой стороны, короткий период сохранения максимальной концентрации препарата в крови означает непродолжительное действие лекарства. Это минус, если требуется длительная анальгетическая терапия, поскольку в этом случае для сохранения стойкого клинического эффекта требуется многократный прием препарата в течение суток.

Однако проблема нашла свое решение - еще в 1980-х годах была создана лекарственная форма с модифицированным высвобождением действующего вещества. Представителем такого "улучшенного" кетопрофена на российском фармакологическом рынке является препарат фирмы "Сандоз" Кетонал-ДУО 150 мг. Капсула этого лекарства содержит два вида гранул. Первые из них растворяются и всасываются очень быстро, обеспечивая пиковую концентрацию (а значит, максимальный обезболивающий эффект) действующего вещества уже через 1-1,5 ч после перорального приема. Второй тип гранул растворяется и всасывается постепенно, обеспечивая сохранение терапевтической концентрации кетопрофена в плазме крови в течение суток. Такая терапевтическая система позволяет, с одной стороны, добиться высокого быстродействия препарата, а с другой - обеспечивает максимально удобную схему применения (1 капсула в сутки) [33].

Клинический опыт применения кетопрофена огромен: он включает все возможные заболевания и патологические состояния, при которых могут быть применены НПВП. Причем кетопрофен представлен в виде полного спектра лекарственных форм: в виде раствора для внутривенного и внутримышечного введения, простых форм (капсул 50 мг и таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 100 мг), таблеток 100 мг пролонгированного действия, капсул Кетонал ДУО 150 мг с модифицированным высвобождением и форм для местного применения (5% крем и 2,5% гель), ректальных свечей. Это существенно облегчает выбор метода лечения при различных клинических ситуациях [27, 28].

Анальгетический эффект

Фармакологические свойства кетопрофена делают его весьма удобным средством для ургентной аналгезии. В 2009 г. были опубликованы данные метаанализа Cochrane, оценивающего эффективность однократного применения кетопрофена в дозе 25-100 мг при острой послеоперационной боли. Материалом для этой работы послужили данные 14 РКИ (968 больных, получавших кетопрофен, 520 - плацебо), а основным критерием оценки лечебного действия было снижение боли как минимум на 50% на срок от 4 до 6 ч. Исследователи использовали в своей работе индекс NNT (number need to treat), показывающий число пациентов, которых необходимо пролечить для достижения значимого отличия от плацебо. Этот индекс составил 2,4-3,3, что в целом показывает достаточно высокую эффективность препарата и подтверждает целесообразность его применения в качестве анальгетика [34].

В качестве примера успешного применения кетопрофена в хирургической практике можно привести работу S.Karvonen и соавт. В этом исследовании кетопрофен в дозе 300 мг/сут был использован у 60 больных, перенесших "большие" ортопедические операции (такие как эндопротезирование крупного сустава). Контроль составили пациенты, получавшие плацебо или парацетамол в дозе 4 г/сут. Главным критерием эффективности, помимо прямого обезболивающего действия, являлась оценка "опиод-сберегающего" действия, которое определялось путем сравнения необходимой для достижения стойкой аналгезии дозы фентанила. Оказалось, что лишь кетопрофен значимо снижал потребность в использовании наркотика: средняя доза последнего в группе НПВП была ниже на 22% по сравнению с плацебо и на 28% меньше в сравнении с парацетамолом [35].

Классическая "модель" оценки обезболивающего потенциала НПВП - купирование боли после стоматологических манипуляций. В работе N.Olson J. и соавт. 239 больных после удаления 3-го моляра в качестве анальгетика получили небольшую дозу кетопрофена - 25 мг, ибупрофен 400 мг или парацетамол 1000 мг; "пассивным" контролем являлось плацебо. Основным критерием эффективности являлось число пациентов, у которых боль спустя 6 ч после экстракции зуба полностью отсутствовала. Этот эффект был достигнут практически у всех больных, получивших кетопрофен, - 99%; у 96% получивших ибупрофен и 88% - парацетамол (разница недостоверна). Все группы, в которых назначалась активная терапия, превосходили по облегчению боли плацебо, на фоне приема которого боль купировалась лишь у 1/3 (33,6%) пациентов. Как видно, даже минимальные дозы кетопрофена обеспечивают столь же выраженное (и даже несколько большее) обезболивающее действие, как стандартные дозы ибупрофена и парацетамола [36].

Кетопрофен является эффективным средством для купирования острого мигренозного приступа. Так, по данным M.Dib и соавт., в этой ситуации он не уступал золмитриптану - представителю группы триптанов, считающихся на сегодняшний день важнейшим патогенетическим средством для лечения мигрени. В этой работе 235 больных, испытывавших сильнейшую головную боль, получили однократно кетопрофен в дозе 75 и 150 мг или золмитриптан. Терапия показала сходные результаты: через 2 ч боль была купирована у 62,6, 61,6 и 66,8% больных. Данный результат представляется весьма интересным, поскольку стоимость золмитриптана в несколько раз выше стоимости кетопрофена [37].

Противовоспалительное действие

Помимо анальгетического эффекта кетопрофен обладает выраженным противовоспалительным действием. Это принципиальный момент, поскольку во многих клинических ситуациях ноцицептивная боль возникает на фоне локального воспаления. В этом плане очень интересным представляется опыт применения кетопрофена при остром подагрическом артрите, когда сильнейшие болевые ощущения возникают вследствие острой воспалительной реакции. Применение НПВП в этой ситуации патогенетически оправданно из-за наличия у них именно противовоспалительного, а не анальгетического действия.

Оказалось, что кетопрофен не уступает индометацину - "золотому стандарту" в лечении острого приступа подагры. В исследовании R.Altman и соавт., 59 больных с острым подагрическим артритом в течение 7 дней принимали кетопрофен 100 мг 3 раза в день или индометацин 50 мг 3 раза в день. При использовании кетопрофена значимое облегчение боли в 1-й же день лечения отметили 92% больных. В контрольной группе их было ровно столько же - 91%. Через неделю лечения приступ был полностью купирован у 24 и 22% пациентов. Как видно, кетопрофен не уступал индометацину по эффективности. Но при этом он отчетливо превосходил его по безопасности: на фоне приема индометацина какие-либо побочные эффекты были отмечены у 20% больных, а в группе кетопрофена - у 11% [38].

Однако не следует думать, что кетопрофен может использоваться лишь для ургентного обезболивания. Этот препарат широко и успешно применяется и в качестве патогенетического средства для лечения больных с хроническими болевыми синдромами, и здесь основная точка приложения этого препарата - ревматические заболевания.

Основным доказательством терапевтических достоинств кетопрофена является европейское проспективное открытое исследование, охватившее около 20 тыс. больных с различной мышечно-суставной патологией, в основном ОА. Через 1 мес терапии более 70% пациентов, получавших кетопрофен 200 мг/сут, оценили эффект лечения как хороший или превосходный, при этом ЖКТ-осложнения суммарно возникли у 13,5%, а язвы и кровотечения - всего у 0,03% [39].

Имеются данные, подтверждающие возможность успешного длительного применения кетопрофена. Так, в работе M.Schattenkirchner и соавт. 823 больных ОА и РА получали этот препарат в течение года. На фоне лечения серьезные осложнения со стороны ЖКТ возникли лишь у 1,7%, а со стороны сердечно-сосудистой системы - у 3,2%, что относительно немного, учитывая преимущественно пожилой возраст пациентов и тяжелый коморбидный фон [40].

Важным доказательством хорошего противовоспалительного действия кетопрофена при длительном использовании стало исследование его эффективности при анкилозирующем спондилоартрите. Эта нозологическая форма характеризуется весьма интенсивными болями в позвоночнике воспалительного характера, и НПВП здесь играют роль основного терапевтического агента, позволяющего контролировать клинические проявления болезни. В исследовании M.Dougados и соавт. кетопрофен являлся препаратом сравнения для с-НПВП целекоксиба: в течение 6 нед 246 пациентов с болезнью Бехтерева получали, соответственно, целекоксиб 200 мг, кетопрофен 200 мг или плацебо. Согласно полученным данным четкой разницы в обезболивающем действии обоих НПВП не было, и оба препарата существенно превосходили плацебо. Наибольший интерес здесь представляет влияние активной терапии на такие симптомы, как ночная боль и утренняя скованность, поскольку они в большей степени отражают противовоспалительный эффект. Действие кетопрофена и целекоксиба практически не различалось: уменьшение ночных болей составило в среднем 21 и 27 мм по визуальной аналоговой шкале (в группе плацебо увеличилось на 13 мм), утренняя скованность уменьшилась на 16 и 17 мин (в группе плацебо не изменилась). Таким образом, кетопрофен оказывает четкое противовоспалительное действие при болезни Бехтерева. Самое интересное, что число осложнений со стороны ЖКТ на фоне приема высокоселективного ингибитора ЦОГ-2 целекоксиба и кетопрофена не различалось - они были отмечены у 13 и 14% больных (8% на плацебо) [41].

Клинические исследования осложнений применения

Важно отметить, что при использовании кетопрофена, типичного представителя н-НПВП, сохраняется определенная вероятность развития класс-специфических ЖКТ-осложнений. Так, ряд популяционных исследований показал значимое повышение риска опасной гастроинтестинальной патологии - прежде всего кровотечений, на фоне приема этого препарата [42]. Нам следует помнить, что НПВП являются серьезными лекарствами, использование которых требует внимания и контроля; решение о назначении кетопрофена, как и любых препаратов этой группы, можно принять только после учета известных факторов риска и оценки необходимости параллельного назначения гастропротективной терапии.

С другой стороны, одно из наиболее крупных европейских популяционных исследований, проведенных в последние годы, показало относительно низкий риск развития серьезных ЖКТ-осложнений при использовании кетопрофена. Эта работа A.Helin-Salmivaara и соавт., проведенная в Финляндии и основанная на оценке причин развития 9191 случая кровотечения, язв и перфорации, отмеченного в этой стране за период с 2000 по 2004 г. Контроль составили 41 780 лиц, соответствующих по полу и возрасту. Согласно полученным результатам вероятность развития ЖКТ-осложнений при использовании кетопрофена была ниже в сравнении с диклофенаком: ОР 3,7 и 4,2 соответственно. Любопытно, что кетопрофен демонстрировал аналогичный или даже меньший риск развития патологии ЖКТ, чем с-НПВП (за исключением целекоксиба). Так, ОР для мелоксикама, нимесулида и эторикоксиба составил соответственно 3,4, 4,0 и 4,4 (рис. 1) [43].

Российский опыт использования кетопрофена - в частности, ряд клинических исследований, также показал не только хорошее лечебное действие этого препарата, но и высокий уровень его сравнительной безопасности [44-47].

Среди них большой интерес представляет исследование Л.Б.Лазебника и соавт., в котором проводилось 3-месячное сравнение безопасности четырех НПВП: лорноксикама, нимесулида, целекоксиба и кетопрофена у 132 больных ОА. Главным достоинством этой работы стало сопоставление гастроэнтерологической (по данным эндоскопического контроля) и кардиоваскулярной безопасности (по данным суточного мониторирования артериального давления). Согласно полученным результатам кетопрофен демонстрировал превосходную переносимость. Так, число эрозивно-язвенных изменений при использовании лорноксикама составило 66% (!), нимесулида - 13,5%, кетопрофена - 13%, целекоксиба - 8,3%. Дестабилизация артериальной гипертензии - АГ (повышение свыше 130/90 мм рт. ст.) была отмечена лишь у 2% больных, получавших кетопрофен. Столь же благоприятной оказалась переносимость целекоксиба - АГ возникла лишь у 3% пациентов. В отношении лорноксикама и нимесулида ситуация оказалась совсем иной: у пациентов, принимавших эти препараты, дестабилизация АГ была отмечена у 11 и 13% соответственно [45].
Это исследование показывает одно из наиболее ценных достоинств кетопрофена, которому в последнее время придается принципиальное значение, - низкий риск кардиоваскулярных осложнений (рис. 2). Данное качество, как было указано, представляется принципиально важным при длительной терапии боли у пациентов пожилого возраста.

Подтверждением минимального негативного влияния кетопрофена на состояние сердечно-сосудистой системы являются масштабные эпидемиологические исследования, проведенные в различных частях света. Так, низкий риск ИМ для этого препарата был показан американскими учеными G.Singh и соавт., которые использовали для своего анализа одну из крупнейших компьютерных систем США - California Medical Database. Проанализировав причины 15 343 эпизодов ИМ (61 372 лица составили соответствующий контроль), авторы определили риск развития этого опасного осложнения для наиболее популярных НПВП. Согласно полученным результатам кетопрофен ассоциировался с наименьшим риском ИМ (ОР 0,88) даже в сравнении с напроксеном (ОР 1,08) и ибупрофеном (ОР 1,11), см. рис. 2 [48].

Низкий риск развития ИМ на фоне приема кетопрофена был отмечен также в эпидемиологическом исследовании M.Solomon и соавт. Ученые сравнили использование различных НПВП у 4425 больных с развившимся ИМ и у 17 700 лиц без этого осложнения, основываясь на данных медицинской системы штата Нью-Джерси, США. Согласно данным анализа разницы по приему кетопрофена в этих группах не было: его получали 53 больных с развившимся кардиоваскулярным осложнением (1,2%) и 190 лиц, составлявших контроль (1,1%) [49].

Аналогичные результаты были получены финскими учеными A.Helin-Salmivaara и соавт. Их работа была основана на сопоставлении данных о приеме НПВП у 33 309 лиц, перенесших острый ИМ, и 138 949 здоровых людей. Оказалось, что прием кетопрофена фактически не увеличивал опасность развития кардиоваскулярных катастроф (ОР 1,11). Соответствующий уровень риска для многих других популярных НПВП был существенно выше: он составил для диклофенака 1,35, для мелоксикама - 1,25 и для нимесулида - 1,69 [50].

Заключение

Таким образом, кетопрофен является универсальным анальгетиком, который может быть использован как для купирования острой боли, так и для длительного лечения хронических болевых синдромов. Его отличают хорошая переносимость и удобство применения. Широкий спектр лекарственных форм дает возможность подобрать дозу и метод использования препарата с учетом индивидуальных особенностей пациента и клинической ситуации. Он не лишен определенных недостатков, основным из которых является характерное для всех н-НПВП ("класс-специфический эффект") негативное влияние на ЖКТ. Однако эта проблема может быть решена путем учета факторов риска и назначения ИПП. С другой стороны, кетопрофен, с точки зрения современных подходов к оценке безопасного использования НПВП, имеет явное преимущество в сравнении с другими популярными препаратами этой лекарственной группы. Это низкий риск кардиоваскулярных осложнений, что особенно важно при проведении длительной анальгетической терапии у лиц пожилого возраста, страдающих хроническими заболеваниями опорно-двигательной системы.

Литература

1. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). М.: Анко, 2000.
2. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009.
3. Lain L. Proton pump inhibitor co-therapy with nonsteroidal anti-inflammatory drugs-nice or necessary? Rew Gastroenterol Dis 2004; 4: 33-41.
4. Fries J, Kristen N, Bennet M et al. The rise and decline of nonsteroidal anti-inflammatory drag-associated gastropathy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004; 50: 2433-40.
5. Сороцкая В.Н., Каратеев А.Е. Желудочно-кишечные осложнения как одна из причин смерти больных ревматическими заболеваниями. Науч.-практ. ревматол. 2005; 4: 34-8.
6. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Развитие и рецидивирование язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты: влияние стандартных факторов риска. Тер. архив. 2008; 5: 62-6.
7. Simon D, Botting R, Hla T. Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition. Pharmacol Rev 2004; 56: 387-437.
8. Grosser T, Fries S, FitzGerald G. Biological basis for the cardiovascular consequences of COX-2 inhibi-tion: therapeutic challenes an opportunities. J Clin Invest 2006; 16: 41.
9. Hochman J, Shah N. What Price Pain Relief? Circulation 2006; 113: 2868-70.
10. Hermann M. Cardiovascular risk associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Curr Rheumatol Rep 2009; 11 (1): 31-5.
11. Cannon C, Curtis S, FitzGerald G et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006; 18; 368 (9549): 1771-81.
12. Wang P, Avorn J, Brookhart M et al. Effects of noncardiovascular comorbidities on antihypertensive use in elderly hypertensives. Hypertension 2005; 46 (2): 273-9.
13. Алексеева Л.И., Верткин А.Л., Иванов В.С. и др. Остеоартроз в практике врача-терапевта. РМЖ. 2008; 16 (7): 476-81.
14. Lanas A., Tornero J, Zamorano J. Assessment of gastrointestinal and cardiovascular risk in patients with osteoarthritis who require NSAIDs: the LOGICA study. Ann Rheum Dis 2010; 69 (8): 1453-8.
15. Ziegler S, Huscher D, Karberg K et al. Trends in treatment and outcomes of rheumatoid arthritis in Germany 1997-2007: results from the National Database of the German Collaborative arthritis Centers. ARD 2010; 69: 1803-8.
16. Иммаметдинова Г.Р., Чичасова Н.В. Вольтарен в практике ревматолога. РМЖ. 2007; 15 (26): 1987-91.
17. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л. НПВП-ассоциированная патология ЖКТ: реальное состояние дел в России. РМЖ. 2006; 15: 1073-8.
18. Brun J, Jones R. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated dyspepsia: the Scale of the problem. Am J Med 2001; 110: 12-3.
19. Hollenz M, Stolte M, Leodolter A, Labenz J. NSAID-associated dyspepsia and ulcers: a prospective cohort study in primary care. Dig Dis 2006; 24 (1-2): 189-94.
20. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Корешков Г.Г. НПВП-индуцированная диспепсия: распространенность и возможность медикаментозной коррекции. Науч.-практ. ревматол. 2003; 5: 76-8.
21. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase. JAMA 2006; 296: 1633-44.
22. Fosb?l E, Folke F, Jacobsen S et al. Cause-Specific Cardiovascular Risk Associated With Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs Among Healthy Individuals Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2010; 3: 395-405.
23. Каратеев А.Е., Насонова В.А. НПВП-ассоциированная гепатопатия: проблема нимесулида. Научн.-практ. ревматол. 2004; 1: 34-7.
24. Banks A, Zimmerman H, Isshak K, Harter J. Diclofenak-associated hepatotoxicity: analysis of 180 cases report to the Food and Drug Administration as adverse reactions. Hepatology 1995; 22: 820-70.
25. Traversa G, Bianchi C, Da Cas R et al. Cohort study of hepatotoxity associated with nimesulide and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. BMJ 2003; 327: 18-22.
26. Sanchez-Matienzo D, Arana A, Castellsague J, Perez-Gutthann S. Hepatic disorders in patient treated with COX-2 selective inhibitors or nonselective NSAIDs: A case/noncase analysis of spontaneous reports. Clinical Therapeutics 2006; 28 (8): 1123-32.
27. Veys E. 20 years' experience with ketoprofen. Scand J Rheumatol Suppl 1991; 90 (Suppl.): 1-44.
28. Sarzi-Puttini P, Atzeni F, Lanata L et al. Pain and ketoprofen: what is its role in clinical practice? Reumatismo 2010; 62 (3): 172-88.
29. Moselli N, Cruto M, Massucco P et al. Long-term continuous subcutaneous infusion of ketoprofen combined with morphine: a safe and effective approach to cancer pain. Clin J Pain 2010; 26 (4): 267-74.
30. Kokki H, Kokki M. Dose-finding studies of ketoprofen in the management of fever in children: report on two randomized, single-blind, comparator-controlled, single-dose, multicentre, phase II studies. Clin Drug Investig 2010; 30 (4): 251-8.
31. Kawai S, Uchida E, Kondo M et al. Efficacy and safety of ketoprofen patch in patients with rheumatoid arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Pharmacol 2010; 50 (10): 1171-9.
32. Venegoni M, Da Cas R, Menniti-Ippolito F, Traversa G. Effects of the European restrictive actions concerning nimesulide prescription: a simulation study on hepatopathies and gastrointestinal bleedings in Italy. Ann Ist Super Sanita 2010; 46 (2): 153-7.
33. http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/ketonal-duo.htm
34. Barden J, Derry S, McQuay H, Moore R. Single dose oral ketoprofen and dexketoprofen for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2009; 4: CD007355.
35. Karvonen S, Salom?ki T, Olkkola K. Efficacy of oral paracetamol and ketoprofen for pain management after major orthopedic surgery. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2008; 30 (9): 703-6.
36. J Olson N, Otero A, Marrero I et al. Onset of analgesia for liquigel ibuprofen 400 mg, acetaminophen 1000 mg, ketoprofen 25 mg, and placebo in the treatment of postoperative dental pain. Clin Pharmacol 2001; 41 (11): 1238-47.
37. Dib M, Massiou H, Weber M et al. Efficacy of oral ketoprofen in acute migraine: a double-blind randomized clinical trial. Neurology 2002; 58 (11): 1660-5.
38. Altman R, Honig S, Levin J, Lightfoot R. Ketoprofen versus indomethacin in patients with acute gouty arthritis: a multicenter, double blind comparative study. J Rheumatol 1988; 15 (9): 1422-6.
39. Le Loet X. Safety of ketoprofen in the elderly: a prospective study on 20,000 patients. Scand J Rheumatol Suppl 1989; 83: 21-7.
40. Schattenkirchner M. Long-term safety of ketoprofen in an elderly population of arthritic patients. Scand J Rheumatol Suppl 1991; 91: 27-36.
41. Dougados M, B?hier J, Jolchine I et al. Efficacy of celecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, in the treatment of ankylosing spondylitis: a six-week controlled study with comparison against placebo and against a conventional nonsteroidal antiinflammatory drug. Arthritis Rheum 2001; 44 (1): 180-5.
42. Henry D, Lim L, Garcia Rodriguez L et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ 1996; 312: 1563-6.
43. Helin-Salmivaara A, Saarelainen S, Gronroos J et al. Risk of upper gastrointestinal events with the use of various NSAIDs: A case-control study in a general population. Scan J Gastroenterol 2007; 42: 923-32.
44. Чичасова Н.В., Иммаметдинова Г.Р., Каратеев А.Е. и др. Эффективность и безопасность кетопрофена (кетонал) при ревматоидном артрите (клинико-эндоскопическое исследование). Науч.-практ. ревматол. 2001; 1: 47-52.
45. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н., Коломиец Е.В. Сравнительная эффективность и безопасность применения кетопрофена, лорноксикама, нимесулида и целекоксиба у больных остеоартрозом. РМЖ. 2004; 12 (14): 844-7.
46. Осипова Н.А., Петрова В.В., Ермолаев П.М., Береснев В.А. Нестероидные противовоспалительные препараты в лечении послеоперационной боли у онкологических больных. Фарматека. 2006; 6 (121).
47. Шмидт Е.И., Коган К.М., Белозерова И.В. Оценка эффективности кетоналаретард у больных остеоартрозом. Науч.-практ. ревматол. 2000; 2: 77-9.
48. Singh G, Mithal A, Triadafilopoulos G. Both selective COX-2 inhibitors and non-selective NSAIDs increase the risk of acute myocardial infarction in patients with arthritis; selectivity is with patients, not the drug. Ann Rheum Dis 2005; 64 (Suppl. 3): 85.
49. Solomon D, Glynn R, Levin R, Avorn J. Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug Use and Acute Myocardial Infarction. Arch Intern Med 2002; 162: 1099-104.
50. Helin-Salmivaara A, Virtanen A, Vesalainen R et al. NSAID use and the risk of hospatalisation for first myocardial infarction in the general population: a national case-control study from Finland. Eur Heart J 2006; 27: 1657-63.

Источник consilium-medicum Неврология №1/2011

 

Fdiv%3/div>