Повышение приверженности лечению пациентов с болевыми синдромами: выбор нестероидного противовоспалительного препарата

Ал.Б.Данилов, О.Р.Добрушина
Кафедра нервных болезней ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова

Один из самых быстрых и доступных способов облегчения болевого синдрома - применение лекарственных препаратов в виде таблеток или инъекций. На сегодняшний день в распоряжении врачей имеется несколько классов препаратов с доказанной эффективностью при боли: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), парацетамол, опиоиды, центральные миорелаксанты, противосудорожные средства, антидепрессанты, агонисты a2-адренорецепторов, а также препараты для местного применения. При использовании некоторых фармацевтических средств лечения боли, прежде всего опиоидов, возникают проблемы развития устойчивости, зависимости, привыкания и злоупотребления. Помимо этих серьезных физиологических и поведенческих синдромов возможны другие побочные эффекты, например седативное действие (опиоиды, центральные миорелаксанты, антидепрессанты), токсическое влияние на функцию печени и почек или угнетение функции костного мозга, которые ограничивают применение препаратов для долгосрочного контроля над болью.

Несмотря на разнообразие доступных лекарственных средств, основу лечения таких распространенных синдромов, как головная боль, боль в спине, суставно-мышечная боль, боль, связанная с травмой или хирургическим вмешательством, составляют НПВП. В целом этот класс препаратов отличают высокая безопасность и хорошая переносимость. У НПВП отсутствует нежелательное воздействие на психические функции (развитие сонливости, снижение скорости реакции и др.). В отличие от опиоидов - нет проблемы развития лекарственной зависимости. Однако вследствие широкого назначения врачами, а также безрецептурного отпуска НПВП занимают лидирующее место среди причин нежелательных последствий фармакотерапии. Наиболее часто встречаются гастроэнтерологические и аллергические побочные реакции - НПВП-ассоциированная гастропатия и "аспириновая" астма [1].

Нежелательные действия препаратов клинически значимы даже в том случае, если они не являются угрожающими для жизни и здоровья пациента, поскольку плохая переносимость фармакотерапии приводит к снижению приверженности лечению. Фактор приверженности лечению нередко упускают из виду при проведении клинических исследований и составлении рекомендаций, делая основной смысловой акцент на эффективности препарата. Между тем, результаты лечения определяются как эффективностью применяемого препарата, так и приверженностью больных лечению. Установлено, что 1/2 пациентов, которым назначают препараты для постоянного приема, через 3 мес самостоятельно прекращают назначенное лечение, в большинстве случаев из-за побочных эффектов терапии.

Один из путей повышения приверженности больных лечению - выбор удобных в применении и хорошо переносимых препаратов. Среди НПВП на такую роль могут претендовать коксибы - селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) 2-го типа, при использовании которых реже встречаются характерные для НПВП побочные эффекты [2]. Недавно в России стал доступен один из самых современных НПВП - эторикоксиб (Аркоксиа), который помимо низкого гастроэнтерологического риска отличает удобный фармакокинетический профиль.

В настоящее время вопрос о нише коксибов, в частности эторикоксиба, в лечении болевых синдромов остается открытым. Не преждевременно ли переходить на новые НПВП взамен проверенных временем неселективных ингибиторов ЦОГ? Имеют ли клиническое значение их потенциальные преимущества? Не несут ли новые, менее исследованные препараты скрытые риски? Для ответа на эти вопросы рассмотрим давно известные факты о НПВП и результаты появляющихся в последнее время исследований самых современных их представителей.

Общая характеристика НПВП

Обезболивающее действие НПВП обусловлено в первую очередь угнетением ЦОГ - фермента, ускоряющего образование медиаторов воспаления и боли простагландинов. Уменьшение уровня простагландинов приводит к снижению интенсивности раздражения болевых рецепторов [3]. Другие периферические эффекты НПВП включают прямую блокаду повышенной болевой чувствительности в спинном мозге [4] и предупреждение высвобождения некоторых воспалительных медиаторов из лейкоцитов [5]. ЦОГ существует в виде 2 изоформ. ЦОГ-1 участвует в процессе свертывания крови и защите желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в то время как ЦОГ-2 опосредует боль и воспаление.

Эффективность НПВП доказана при синдромах, связанных с воспалительными процессами, например при ревматоидном артрите или остеоартрите, а также при головной боли, боли в спине, травматической и послеоперационной боли. При хронических болевых синдромах центрального или периферического происхождения эффективность НПВП сомнительна, и они вообще неэффективны при хронических болевых синдромах, включающих вторичные симптомы эмоционального дистресса.

При использовании НПВП исключены такие серьезные нежелательные явления, как зависимость и привыкание. Среди побочных эффектов наибольшее клиническое значение имеет воздействие на ЖКТ. Раздражение желудка, нижнего отдела пищевода и толстой кишки вызывают симптомы диспепсии, изжогу, диарею; терапия НПВП может приводить к изъязвлению желудка и двенадцатиперстной кишки и даже к желудочно-кишечному кровотечению. При длительном лечении иногда повышаются уровни печеночных ферментов, однако лабораторные изменения редко сопровождаются симптомами повреждения ткани печени. Нарушение функции почек, увеличение времени кровотечения, образование гематом, бронхоспазм, обострение бронхиальной астмы, кожная сыпь, фотосенсибилизация и периодически возникающие патологические симптомы со стороны центральной нервной системы (звон в ушах, снижение слуха, головная боль) - редкие побочные действия НПВП.

Представители широкого класса НПВП различаются как по фармакокинетическим, так и по фармакодинамических параметрам (табл. 1). Некоторые НПВП могут назначаться 1 раз в день, что намного удобнее при необходимости длительного лечения. Поскольку НПВП обладают "эффектом потолка", увеличение дозы после определенного порогового значения не усиливает обезболивающего эффекта, хотя может увеличить его продолжительность.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2, такие как эторикоксиб, целекоксиб и рофекоксиб, так же эффективны, как традиционные НПВП, однако при их приеме реже встречаются побочные эффекты со стороны ЖКТ [6]. Эти новые препараты могут в полной мере реализовать свои преимущества у пациентов с высоким риском непереносимости неселективных НПВП, например при указании в анамнезе на желудочно-кишечное кровотечение. Однако из-за высокой стоимости коксибы отнесены ко 2-й линии и обычно назначаются только после попытки применения двух традиционных НПВП или при наличии противопоказаний к их назначению.

Не существует общепринятого алгоритма подбора оптимального НПВП. Если один НПВП оказывается неэффективным, следующий необходимо выбрать из другой химической группы (см. табл. 1). Прежде чем отказаться от НПВП, следует попробовать как минимум четыре различных препарата, по 2 нед на каждый из них, причем принимать их следует на постоянной основе. Пока пациент применяет эти препараты, его необходимо периодически расспрашивать о возможных побочных эффектах, а также исследовать время свертывания крови, функцию печени и почек.

Фармакологические особенности эторикоксиба

Эторикоксиб является высокоселективным ингибитором ЦОГ-2. По селективности в отношении ЦОГ-2 эторикоксиб превосходит другие зарегистрированные для клинического применения НПВП (табл. 2).

Особенностями эторикоксиба являются высокая биодоступность и благоприятный фармакокинетический профиль. Биодоступность при приеме внутрь составляет около 100%. Эторикоксиб легко проникает в ткани, на 92% связывается с белками плазмы [7, 8]. Фармакокинетический профиль практически не изменяется при одновременном приеме с ингибиторами цитохрома P-450 вследствие участия различных печеночных ферментов в элиминации эторикоксиба [9]. Время достижения максимальной концентрации в крови после приема эторикоксиба составляет 1-2 ч, период полувыведения - около 22 ч. Таким образом, для эторикоксиба характерны быстрое начало и длительная продолжительность действия. Фармакокинетические особенности делают эторикоксиб удобным в применении: он является одним из немногих НПВП, которые достаточно принимать 1 раз в сутки.

Безопасность

Воздействие эторикоксиба на ЖКТ было изучено в нескольких контролируемых исследованиях. В двух из них, имевщих сходный дизайн [10, 11], сравнивалось ульцерогенное действие эторикоксиба, неселективных НПВП (напроксена и ибупрофена) и плацебо в течение 12 нед. Всем больным в начале лечения, через 6 и 12 нед проводили гастроскопию; гастропротекторы не применялись. В сравнительном исследовании с напроксеном приняли участие 742 пациента, в исследовании с ибупрофеном - 680 пациентов (из них 30% старше 65 лет). По данным обеих работ, частота изъязвления ЖКТ при использовании эторикоксиба оказалась выше таковой для плацебо на 6%, но ниже на 18% по сравнению с напроксеном и на 9% - по сравнению с ибупрофеном. Частота отмечаемых пациентами побочных эффектов и отказа от применения препарата не различалась при применении эторикоксиба и плацебо, в то время как в группах напроксена и ибупрофена эти показатели оказались выше.

В другом исследовании сравнивались частота отказа от приема препарата в связи с побочными эффектами со стороны ЖКТ у пациетов с остеоартритом, принимающих эторикоксиб в дозе 90 мг или диклофенак в течение года [12]. Были включены 7111 пациентов, средний возраст которых составил 64 года. Частота вынужденной отмены препарата составила 18% для эторикоксиба и 23% для диклофенака (p<0,05). При использовании эторикоксиба также наблюдалась меньшая частота побочных эффектов.

Нежелательное воздействие эторикоксиба на почки было изучено путем метаанализа восьми исследований по лечению хронической боли. Были включены 4770 больных, принимавших плацебо (n=1491), эторикоксиб в суточной дозе 60 мг (n=658), 90 мг (n=889) или 120 мг (n=472), напрофен 100 мг (n=1034) и ибупрофен 2400 мг (n=226) в течение 12 нед. Частота побочных эффектов со стороны почек (гипертензия, отеки, повышение уровня креатинина в сыворотке и др.) в целом была низкой и значимо не различалась между группами [13].

Наибольшее опасение в плане безопасности коксибов вызывает возможное развитие осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. При применении неселективных НПВП сохраняется естественный баланс между опосредованной ЦОГ-1 активацией тромбоцитов или опосредованными ЦОГ-2 вазодилатацией и угнетением агрегации тромбоцитов. Этот баланс может нарушаться при применении селективных ингибиторов ЦОГ-2. На основании данных исследования APPROVE был отозван с рынка препарат рофекоксиб, поскольку было показано, что при его длительном применении увеличивается риск инфаркта миокарда (ИМ). Однако при исследовании других селективных ингибиторов ЦОГ-2 не было получено столь четких доказательств их кардиотоксичности [14].
По данным двойного слепого исследования MEDAL, сердечно-сосудистый риск при применении эторикоксиба сопоставим с таковым диклофенака [15]. Пациенты с ревматоидным артритом и остеоартритом получали эторикоксиб либо диклофенак в течение 19,4-20,8 мес. Отношение рисков сердечно-сосудистых событий, связанных с тромбозом (инфаркт миокарда и др.), при применении эторикоксиба и диклофенака составило 0,96 (95% доверительный интервал - ДИ 0,81-1,15).

Результаты недавнего метаанализа свидетельствуют о том, что повышение сердечно-сосудистого риска характерно для всех, а не только для селективных НПВП [16]. В работу S.Trelleetal были включены результаты 31 исследования (116 429 пациентов), в котором в течение длительного времени назначились различные НПВП (напроксен, ибупрофен, диклофенак, целекоксиб, эторикоксиб, рофекоксиб, лумиракоксиб) или плацебо. Риск ИМ был выше по сравнению с плацебо при применении рофекоксиба и лумиракоксиба, инсульта - при применении ибупрофена, диклофенака и лумиракоксиба, кардиальной смерти - при применении диклофенака и эторикоксиба. Суммарный риск нефатального ИМ, инсульта или сосудистой смерти значимо повышало применение ибупрофена, рофекоксиба и лумиракоксиба (рис. 1). Относительный риск сердечно-сосудистых осложнений при приеме эторикоксиба составил 0,75 (95% ДИ 0,23-2,3) для ИМ, 2,67 (95% ДИ 0,82-8,72) - для инсульта, 4,07 (95% ДИ 1,23-15,7) - для сосудистой смерти, 1,53 (95% ДИ 0,74-3,17) - для суммарного риска нефатального ИМ, инсульта или сосудистой смерти.

По данным другого метаанализа, коксибы, в особенности рофекоксиб и эторикоксиб, могут вызывать артериальную гипертензию [17]. Относительный риск появления артериальной гипертензии на фоне лечения эторикоксибом по сравнению с неселективными НПВП составил 1,52 (95% ДИ 1,39-1,66).

Клиническая эффективность при болевых синдромах

Эторикоксиб эффективен при различных болевых синдромах. Было показано, что этот препарат позволяет купировать хроническую боль в спине [18]. Большой интерес вызывает возможность применения эторикоксиба для послеоперационной аналгезии. В метаанализе из базы "Cochrane" оценивалась эффективность однократного приема эторикоксиба с целью послеоперационной аналгезии. Снижение интенсивности боли на 50% произошло у 64% пациентов, принимавших эторикоксиб, и у 10% - принимавших плацебо. При этом краткосрочное применение эторикоксиба не приводило к значимым побочным эффектам (их частота не отличалась от группы плацебо) [19].

Опыт применения у пациентов
с непереносимостью НПВП

Имеет ли смысл попытка использования коксиба при непереносимости неселективных НПВП? Для ответа на этот вопрос был проведен ряд исследований. T.Weberschock и соавт., проанализировав их данные в систематическом обзоре, пришли к выводу о том, что коксибы не вызывают нежелательных явлений у большинства больных с непереносимостью к неселективным НПВП [1]. Из 591 больного с непереносимостью НПВП только у 13 после приема коксибов развились побочные эффекты: 12 аллергических реакций и 1 случай кровотечения из верхних дыхательных путей.

O.Quercia и соавт. перед назначением коксибов пациентам с аллергическими реакциями на НПВП в анамнезе проводили предварительное тестирование: назначались плацебо в 1-й день, 45 мг эторикоксиба - на 2-й,  90 мг эторикоксиба - на 3-й. Больных наблюдали в течение 4-6 ч после приема препарата. В исследование были включены 65 пациентов, у которых ранее в ответ на прием НПВП отмечались крапивница и сосудистый отек (69%), ринит (3%), анафилактический шок (1,5%). Эторикоксиб не вызвал побочных реакций у 97% больных, включенных в исследование. Лишь у 2 из них возникли аллергические реакции: крапивница и отек Квинке. Эти симптомы были купированы пероральным приемом антигистаминных препаратов и глюкокортикоидов [20].

Приверженность лечению НПВП
  и эторикоксибом

По данным исследований, немногие из пациентов, которым назначают НПВП для купирования мышечно-скелетной боли, длительное время придерживаются рекомендованного лечения. Так, по данным одной из работ, лишь 15-20% пациентов с остеоартрозом продолжали принимать назначенный им НПВП через 12 мес [21].

Сравнительных исследований по приверженности лечению разными НПВП немного. По данным T.Pincus и соавт., частота отказа от приема лекарства у пациентов с остеоартрозом через 1 год составила 33% для парацетамола, 21% - для ибупрофена, 17% - для напроксена и 19% - для диклофенака [22].

R.Moore и соавт. провели метаанализ исследований по мышечно-скелетной боли, в которых назначались неселективные НПВП и эторикоксиб, с целью оценки приверженности к лечению [23]. Оказалось, что по сравнению с неселективными НПВП пациенты реже прекращают лечение эторикоксибом из-за недостаточной эффективности, осложнений со стороны ЖКТ и повышения уровня печеночных либо почечных ферментов в крови, но чаще - из-за артериальной гипертензии и отеков (рис. 2, 3). В целом лечение эторикоксибом реже приходилось прерывать из-за недостаточной эффективности либо побочных действий - относительный риск отказа от эторикоксиба и неселективных НПВП через 4-12 нед лечения составил 0,7 (95% ДИ 0,65-0,82).

Заключение
Современные высокоселективные ингибиторы

ЦОГ-2, такие как эторикоксиб (Аркоксиа), превосходят традиционно используемые для купирования болевых синдромов НПВП по переносимости и в некоторых случаях - по эффективности. Применение коксибов обоснованно у пациентов с непереносимостью неселективных НПВП, а также при повышенном гастроэнтерологическом риске. Выбор стартового препарата у больных без сопутствующего поражения ЖКТ является более спорным вопросом. Возможен ступенчатый подход, при котором врач начинает лечение с традиционных НПВП, только при их неэффективности переходя к коксибам. Такая стратегия представляется обоснованной с фармакоэкономической точки зрения, однако она может приводить к снижению приверженности больного лечению. Пока осуществляется подбор терапии, больной страдает от боли и побочных эффектов лекарств, теряет веру в возможность излечения и перестает доверять врачу. Не всегда возможно исправить неудачное исходное назначение: пациент может не прийти на повторный прием, предпочтя медицинской помощи самолечение. Учитывая большой вклад психологических факторов в патогенез хронических болевых синдромов, задержка с назначением эффективного и переносимого препарата может не только отсрочить, но и сделать невозможным успех лечения.

Обе крайности - как стартовое назначение коксибов всем пациентам с болевым синдромом, так и применение исключительно поступенчатого подхода к фармакотерапии боли - препятствуют достижению золотой середины. Первый подход отражает избыточное увлечение новыми препаратами ("давно появившийся на рынке - значит устаревший, устаревший - значит неэффективный"), второй - терапевтический нигилизм ("если врач руководствуется не только доказательствами класса А, значит, он занимается шарлатанством"). Оптимальной тактикой представляется индивидуальный подбор НПВП с учетом как физических (интенсивность и характер боли, наличие сопутствующих заболеваний ЖКТ и сердечно-сосудистой системы), так и психологических факторов.

Литература

1. Weberschock TB, Muller S-M, Boehncke S, Boehncke W-H. Tolerance to coxibs in patients with intolerance to non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): a systematic structured review of the literature. Arch Dermatol Res 2007; 299: 169-75.
2. Kosnik M, Music E, Matjaz F, Suskovic S. Relative safety of meloxicam in NSAID-intolerant patients. Allergy 1998; 53: 1231-3.
3. Харкевич Д.А. Фармакология. М.: ГЭОТАР-МЕД, 1999.
4. Malmberg AB, Yaksh TL. Hyperalgesia mediated by spinal glutamate or substance P receptor blocked by spinal cyclooxygenase inhibition. Science 1992; 257: 1276-9.
5. Abramson S. Therapy with and mechanisms of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Curr Opin Rheumatol 1991; 3: 336-40.
6. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000; 284: 1247-55.
7. Cochrane DJ, Jarvis B, Keating GM. Etoricoxib. Drugs 2002; 62: 2637-51; discussion 2652-351; discussion 2652-3.
8. Agrawal NGB, Porras AG, Matthews CZ et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetics of etoricoxib, a selective inhibitor of cyclooxygenase-2, in man. J Clin Pharmacol 2003; 43: 268-76.
9. Kassahun K, McIntosh IS, Shou M et al. Role of human liver cytochrome P4503A in the metabolism of etoricoxib, a novel cyclooxygenase-2 selective inhibitor. Drug Metab Dispos 2001; 29: 813-20.
10. Hunt RH, Harper S, Callegari P et al. Complementary studies of the gastrointestinal safety of the cyclo-oxygenase-2-selective inhibitor etoricoxib. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 201-10.
11. Hunt RH, Harper S, Watson DJ et al. The gastrointestinal safety of the COX-2 selective inhibitor etoricoxib assessed by both endoscopy and analysis of upper gastrointestinal events. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1725-33.
12. Baraf HS, Fuentealba C, Greenwald M et al. Tolerability and effectiveness of etoricoxib compared to diclofenacsodium in patients with osteoarthritis: a randomized controlledstudy (EDGE trial). Arthitis Rheum 2004; 50: 832.
13. Curtis SP, Ng J, Yu Q et al. Renal effects of etoricoxib and comparator nonsteroidal anti-inflammatory drugs in controlled clinical trials. Clin Ther 2004; 26: 70-83.
14. Solomon DH, Schneeweiss S, Glynn RJ et al. Relationship between selective cyclooxygenase-2 inhibitors and acute myocardial infarction in older adults. Circulation 2004; 109: 2068-73.
15. Combe B, Swergold G, McLay J et al. Cardiovascular safety and gastrointestinal tolerability of etoricoxib vs diclofenac in a randomized controlled clinical trial (The MEDAL study). Rheumatology (Oxford) 2009; 48: 425-32.
16. Trelle S, Reichenbach S, Wandel S et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011; 342: 7086.
17. Chan CC, Reid CM, Aw T-J et al. Do COX-2 inhibitors raise blood pressure more than nonselective NSAIDs and placebo? An updated meta-analysis. J Hypertens 2009; 27: 2332-41.
18. Etoricoxib Protocol 042 Study Group. Treatment of chronic low back pain with etoricoxib, a new cyclo-oxygenase-2 selective inhibitor: improvement in pain and disability - a randomized, placebo-controlled, 3-month trial. J Pain 2003; 4: 307-15.
19. Clarke R, Derry S, Moore RA, McQuay HJ. Single dose oral etoricoxib for acute postoperative pain in adults. Cochrane Database Syst Rev 2009; CD004309.
20. Quercia O, Emiliani F, Foschi FG, Stefanini GF. Safety of etoricoxib in patients with reactions to NSAIDs. J Investig Allergol Clin Immunol 2008; 18: 163-7.
21. Scholes D, Stergachis A, Penna PM et al. Nonsteroidal antiinflammatory drug discontinuation in patients with osteoarthritis. J Rheumatol 1995; 22: 708-12.
22. Pincus T, Swearingen C, Cummins P, Callahan LF. Preference for nonsteroidal antiinflammatory drugs versus acetaminophen and concomitant use of both types of drugs in patients with osteoarthritis. J Rheumatol 2000; 27: 1020-7.
23. Moore RA, Derry S, McQuay HJ. Discontinuation rates in clinical trials in musculoskeletal pain: meta-analysis from etoricoxib clinical trial reports. Arthritis Res Ther 2008; 10: R53.
Источник consilium-medicum Неврология №1/2011