Место симптоматических гастропатий в клинике нервных болезней

Е.Б.Грищенко
Е.Б.Грищенко ЗАО "Группа компаний МЕДСИ", консультативно-диагностический центр, Москва

Введение

Cимптоматические гастропатии - это повреждения слизистой оболочки (СО) и подслизистого слоя желудка, которые развиваются на фоне целого ряда заболеваний, не относящихся к патологии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Это могут быть заболевания крови, портальная гипертензия, дыхательная недостаточность, заболевания печени и почек, сопровождающиеся коагулопатией; тяжелые травмы и ожоги, сепсис, эритремия, карциноидный синдром, болезнь Крона и т.д. Особое место занимает патология ЖКТ, возникающая при лечении ревматических заболеваний.

Широкое распространение вторичных (симптоматических) эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), вызванных применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикостероидов (ГКС), антиагрегантов с развитием тяжелых осложнений в виде перфораций, желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК), подтверждает актуальность этой серьезной медико-социальной проблемы.

Базисная терапия

В связи с активным применением медикаментозной терапии в реальной клинической практике для невролога встает вопрос о тактике ведения пациентов, основное заболевание которых подразумевает обязательный, подчас пожизненный прием ГКС, цитостатиков, НПВП.

Этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, но основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или патогенетической) терапии. К числу базисных, наряду с глюкокортикоидами, относят большое число разнообразных по структуре и фармакологическим свойствам лекарственных средств, таких как аминохинолиновые производные, соли золота, сульфасалазин, метотрексат, лефлюномид, циклоспорин А, цитостатики (циклофосфамид, хлорамбуцил, азатиоприн) и др. К сожалению, многие из препаратов перечисленных групп могут отрицательно влиять на состояние разных отделов ЖКТ. Так, к обратимым побочным эффектам цитостатика циклофосфамида относят поражение ЖКТ, проявляющееся в виде тошноты, рвоты, диареи, болевого абдоминального синдрома. 

А к потенциально необратимым - некроз печени.
Метотрексат, в основном применяемый при ревматоидном артрите в качестве базисного противовоспалительного препарата, а также при других ревматических заболеваниях (псориатический артрит), в последние годы при некоторых формах системной красной волчанки, в высоких кумулятивных дозах и длительном лечении приводит к поражению печени.

При использовании ГКС наиболее часто побочные эффекты развиваются при системном применении преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, гидрокортизона, дексаметазона, бетаметазона, триамцинолона, гидрокортизона. Несмотря на значительный терапевтический эффект при назначении ГКС, негативное влияние при их приеме развивается у 50% больных, причем у 1/2 из них осложнения носят выраженный характер (табл. 1). До 94% случаев всех побочных эффектов, вызываемых ГКС, приходится на долю преднизолона. Общие нарушения функции пищеварительного тракта ГКС вызывают у 24,4% больных, а ульцерогенное действие препаратов, особенно при их пероральном применении, проявляется в 3,5-7,5% случаев.

Таким образом, все базисные противовоспалительные лекарственные средства обладают токсичностью и, поскольку их используют в течение длительного времени, те или иные побочные эффекты развиваются у большинства пациентов. Некоторые токсические реакции требуют немедленной отмены препарата, поэтому лечение следует проводить под контролем врача. Необходимо также информировать пациентов о симптомах, которые требуют немедленного обращения к врачу.

Широкое распространение применения НПВП не только в ревматологической, но и общей врачебной практике привело к высокому росту абсолютного числа случаев нежелательных побочных эффектов этой группы лекарственных средств. Несмотря на нечасто встречаемые побочные эффекты, их общее количество на фоне активного приема разными слоями населения действительно велико. Поэтому в последние годы анализ пользы и риска наиболее часто используемых во всем мире различных групп НПВП и их комбинаций стал предметом пристального внимания экспертов, участвующих в выработке международных консенсусов по применению НПВП и антиагрегантов.

Риск

1-я Международная рабочая группа по изучению желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых эффектов НПВП и антиагрегантов (2008 г.) ограничилась разделением пациентов на группу высокого и низкого риска.
Факторы риска развития гастропатии:
o возраст старше 65 лет;
o тяжелое поражение ЖКТ в анамнезе (язвы, кровотечения, перфорации);
o одновременный прием антикоагулянтов, ГКС и НПВП;
o применение высоких доз НПВП;
o сочетанный прием двух или более препаратов одной группы (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты - АСК);
o одновременный прием антикоагулянтов и ГКС;
o коморбидные заболевания - сочетанные или декомпенсированные формы сопутствующих заболеваний: сердечно-сосудистых, цереброваскулярных, сахарного диабета;
o инфекция Helicobacter pylori.
К высокому риску причислили наличие любого из следующих факторов: возраст 70 лет и более; наличие в анамнезе осложненной или неосложненной, но с клиническими проявлениями язвы; сопутствующий прием АСК или любого другого антиагреганта, а также антикоагулянта, ГКС. Низкий риск предполагает отсутствие такового. При сочетании двух и более перечисленных факторов возможность развития эрозивно-язвенных поражений ЖКТ увеличивается в 2 раза. В 75-90% случаев они осложняются ЖКК.

Патогенез

Центральными звеньями патогенеза симптоматических гастропатий на фоне приема НПВП являются блокада циклооксигеназы (ЦОГ)-1 (рис. 1) и подавление синтеза цитопротективных простагландинов (ПГ) Е2 и I2. ПГЕ2 увеличивает секрецию слизистого геля и бикарбонатов посредством подавления секреции хлористоводородной кислоты (HCl). ПГI2 поддерживает оптимальный уровень кровотока в микроциркуляторном русле, стабилизирует состояние мембран тучных клеток и лизосом, регулирует функцию эпителия сосудов, активирует пролиферацию клеток в процессах нормальной регенерации и подавляет продукцию кислородных радикалов и ферментов нейтрофилами. Ингибирование синтеза защитных ПГ приводит к существенному снижению защитного потенциала СО и провоцирует ее повреждение HCl, содержащейся в желудочном соке. Другими факторами негативного воздействия НПВП считаются снижение агрегации тромбоцитов (ЦОГ-1-зависимый эффект НПВП), микроциркуляторные нарушения, блокада ферментных систем митохондрий клеток СО, блокада оксида азота (NO) синтетазы (ингибирование образования NO в эндотелии приводит к нарушению нормального кровообращения, активации нейтрофилов), усиление клеточного апоптоза, влияние на желудочную секрецию, нарушение репаративных npoцeccoв вследствие блокады ЦОГ-2 и др.

ГКС способны вызывать язву желудка за счет усиления секреции соляной кислоты и уменьшения продукции слизи и гидрокарбонатов и торможения регенерации эпителия. Стероидные язвы нередко протекают малосимптомно или бессимптомно, манифестируя кровотечением и перфорацией. Это осложнение чаще вызывает преднизолон.

Симптоматические гастропатии в пожилом возрасте
В процессе старения отмечаются следующие изменения в желудке. В результате сокращения площади капиллярного русла развивается наклонность к гипоксии. Происходят атрофия нервного аппарата, дегенерация мышечных волокон. Отмечается диффузное снижение количества трубчатых желез и секреторных клеток. Нарушается выработка нейтральных мукополисахаридов. В главных клетках значительно уменьшается содержание пепсиновых гранул. В составе желудочного сока более выражено снижение кислых компонентов. Таким образом, развитие симптоматических гастропатий является наиболее актуальным у пациентов пожилого и старческого возраста.

Диагностика

Алгоритм дифференциальной диагностики гастропатий состоит из совокупности действий врача по определению характера и причин поражений ЖКТ (табл. 2). Данная совокупность действий базируется на:
o общеклинических методах обследования (выяснение жалоб и анамнеза больного, осмотр);
o лабораторном скрининге - исследовании крови (клинический анализ, биохимические тесты, иммуноферментный анализ);
o выборе специальных лабораторно-инструментальных методов исследования (эзофагогастродуоденоскопия - ЭГДС с биопсией СО и морфологической оценкой; компьютерная томография - КТ
и ультразвуковое исследование брюшной полости, рентгенография верхних отделов ЖКТ);
o анализе результатов исследования.
Окончательный диагноз устанавливается путем сопоставления данных, полученных при общеклинических и лабораторно-инструментальных исследованиях.

Дифференциальная диагностика заболеваний, сопровождающихся острыми изъязвлениями гастродуоденальной области, является наиболее эффективной при определении маркеров H. pylori - антител на иммуноглобулин. Это связано с тем, что ассоциация с 
  Н. pylori - частая причина возникновения язв и эрозий гастродуоденальной зоны. "Золотым стандартом" в выявлении инфекции Н. pylori является морфологический метод исследования СО желудка, а для скрининг-теста используется уреазный метод. Отсутствие маркеров  Н. pylori достоверно отвергает наличие Н. pylori-инфекции.

 Выявление язвенного дефекта СО желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК) у больных, принимающих НПВП, ГКС, особенно у лиц пожилого возраста, должно сопровождаться дифференциально-диагностическими мероприятиями с исключением "старческой язвы", язвы-рака, рецидивирующего течения язвенной болезни.

Диагностика симптоматических гастропатий является сложным процессом, поскольку при возникновении реакции со стороны ЖКТ зачастую трудно решить, является ли это реакцией на какой-либо препарат или осложнением основного заболевания. Имеется широкий круг заболеваний, с которыми необходимо разграничивать лекарственные гастропатии при проведении дифференциальной диагностики.

Клинические проявления
Нарушения в деятельности ЖКТ, вызываемые НПВП, отличаются от пептической язвы: они наблюдаются преимущественно в области желудка, никак не связаны с изменением кислотности и очень часто протекают без выраженных симптомов (табл. 3). Между наличием или серьезностью патологических изменений ЖКТ, вызываемых приемом НПВП, и их симптомами корреляции не наблюдается. Приблизительно у 50% больных, страдающих язвой, кровотечениями, эрозией желудка и ДПК вследствие приема НПВП, заболевание протекает бессимптомно, в то время как больные без патологических изменений могут жаловаться на боли в животе во время проведения лечения НПВП.

Лечение

Методами профилактики и лечения являются: антисекреторная и гастропротекторная терапия, направленные на поддержание рН в желудке выше 6 большую часть времени суток, нормализация моторно-эвакуаторной функции желудка, повышение резистентности слизистого барьера.

Давно и широко используемые в гастроэнтерологической практике невсасывающиеся антацидные препараты иногда применяются и при симптоматических гастропатиях в качестве дополнительного средства. Однако неудобная схема приема (4 раза в сутки), одно из побочных действий - запоры (что особенно значимо для женщин среднего и пожилого возраста, часто страдающих запорами и составляющих значительный контингент больных ревматическими заболеваниями), нарушение всасывания НПВП и других лекарств, невозможность профилактического приема из-за развития при длительном непрерывном приеме остеопороза за счет связывания солей фосфора и появление интоксикации солями алюминия делают их использование как препаратов для монотерапии нецелесообразным.

Сукралфат рекомендован для лечения и кратковременной профилактики симптоматических гастропатий. Проведенные исследования показали, что частота возникновения язв желудка на фоне профилактического приема сукралфата у пациентов, получающих НПВП, практически равна частоте возникновения язв желудка у пациентов этой же группы, не получающих какой-либо профилактики (10-15%). К тому же, схема лечения этим препаратом требует его 3-4-кратного приема в течение суток и он, как и другие препараты алюминия, непригоден для длительного использования.

Применение препаратов коллоидного субцитрата и субгаллата висмута для лечения НПВП-индуцированных гастропатий в качестве монотерапии вряд ли оправданно, учитывая большую вероятность развития интоксикации солями висмута при длительном приеме висмутсодержащих лекарств.

Мизопростол - синтетический аналог ПГЕ, широко применяющихся для лечения и профилактики НПВП-гастропатий. Основное фармакологическое действие его связано с цитопротективным эффектом в отношении СО ЖКТ и с подавлением выработки соляной кислоты. Однако большое число побочных эффектов, возникающих при использовании мизопростола, - диареи, диспепсического синдрома, проявлений системной вазоплегии (снижение артериального давления - АД, гиперемия лица, головные боли) ограничивают его применение.

В лечении симптоматических гастропатий ведущее место принадлежит препаратам, блокирующим выработку соляной кислоты париетальными клетками СО желудка. Это действие присуще М-холинолитикам, блокаторам Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторам протонной помпы (ИПП) (Н+/К+-АТФазы). По данным исследований, базирующихся на принципах доказательной медицины, наиболее эффективны из указанных препаратов ИПП. При использовании блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов уже через несколько дней приема наблюдаются развитие толерантности и феномен "рикошета" (резкая стимуляция кислотопродуцирующей функции желудка) при прекращении или пропуске приема очередной дозы Н2-блокаторов, при длительном приеме возникают эпизоды головокружения, дезориентации, брадикардии, головной и мышечной боли.

М-холинолитики обладают менее выраженным действием на кислотопродуцирующую функцию желудка в сравнении с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, а тем более ИПП, и также могут давать ряд побочных нежелательных эффектов (сухость во рту, нарушение аккомодации, тахикардия, головокружение и др.). Прием М-холинолитиков часто ограничен у лиц пожилого возраста из-за аденомы простаты, глаукомы, других заболеваний. 

В связи с чем в настоящее время препараты этой группы практически не используются в клинической практике.
ИПП блокируют как базальную, так и стимулированную желудочную секрецию в отличие от блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, которые подавляют преимущественно базальную желудочную секрецию. После отмены ИПП полная блокада желудочной секреции удерживается в течение 7-10 дней. Только ИПП способны в стандартном режиме обеспечивать у большинства больных достаточно стойкое и продолжительное угнетение желудочной секреции, необходимое для оптимального лечения на уровне рН>3,0-рН>5,0 не менее 16-18 ч в сутки. В то же время продолжительность оптимального подавления кислотопродуцирующей функции желудка при использовании блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов составляет не более 9-12 ч.

  Таким образом, ИПП наиболее эффективны и достаточно безопасны при длительном использовании и, следовательно, более предпочтительны при лечении кислотозависимых заболеваний, что выводит их в ранг  "золотого стандарта" терапии этой патологии. Однократный прием ИПП обеспечивает дозозависимое подавление желудочной секреции. При повторном приеме этих препаратов их антисекреторный эффект возрастает в течение 4 дней и стабилизируется на 5-й день.

Омепразол

Омепразол - первый препарат из группы ИПП, синтезированный в 1979 г. в Швеции. Прошло почти 10 лет многочисленных контролируемых многоцентровых исследований, чтобы первый ИПП - омепразол, нашедший широчайшее применение в клинике и вытеснивший Н2-блокаторы гистаминовых рецепторов, стал "золотым стандартом" лечения кислотозависимых заболеваний и был официально представлен и рекомендован для широкого применения в 1988 г. на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Риме. Основные фармакокинетические показатели омепразола: биодоступность 40-60%, связывание с белками плазмы на 95%, максимальная концентрация в плазме отмечается через 1-3 ч, период полураспада - 0,7 ч, метаболизм - система цитохрома Р-450. В последние 25 лет во многих странах мира омепразол рассматривается (в необходимых случаях в сочетании с антибиотиками) в качестве основного стандартного препарата в лечении больных, страдающих кислотозависимыми заболеваниями, в том числе и при лечении гастропатий. Омепразол широко используется не только в нашей стране, но и во многих странах мира, что в значительной степени обусловлено его высокой эффективностью как в монотерапии, так и в комплексной терапии кислотозависимых заболеваний. 

В последние годы во многих странах появился Омепразол Сандоз® (группа компаний NOVARTIS). Этот препарат по своей терапевтической эффективности равноценен оригинальному омепразолу. Препарат занесен в Оранжевую книгу "Approved Drug Products" американского Управления по контролю качества продуктов питания - FDA, так как доказал свою терапевтическую эквивалентность и высокую клиническую эффективность, адекватную оригинальному препарату.
Препарат доступен разным слоям населения благодаря относительно невысокой стоимости при высоком качестве.

Профилактика

Подавляющее большинство случаев развития серьезных ЖКТ-осложнений отмечается у лиц с факторами риска гастропатии, поэтому именно им показаны активные профилактические мероприятия.
Для уменьшения выраженности побочных эффектов метотрексата рекомендуют:
o использовать в комбинированной терапии с ним НПВП с коротким периодом полувыведения;
o в дни приема метотрексата назначать ИПП в полной суточной дозе в течение нескольких дней;
o избегать назначения АСК (и по возможности диклофенака);
o уменьшать дозу НПВП до и/или после приема метотрексата;
o переходить на парентеральное введение метотрексата.
Для предупреждения осложнений со стороны ЖКТ при проведении ГК терапии необходимо придерживаться следующих основных принципов:
1. Прием таблетированных ГКС после еды для уменьшения их ульцерогенного действия.
2. Прием антисекреторных препаратов (ИПП).

Важнейшее значение имеет рациональное использование НПВП с учетом особенностей клинической ситуации и фармакологических свойств лекарств. НПВП всегда следует назначать в минимальных дозах, необходимых для достижения терапевтического эффекта, по возможности избегая сочетаний с препаратами, способными увеличивать риск развития ЖКТ-осложнений (низкие дозы АСК, антикоагулянты, ГКС). Следует помнить, что назначение НПВП в свечах не снижает вероятность НПВП-гастропатии. Нет данных, что риск опасных ЖКТ-осложнений может быть снижен при использовании определенных продуктов питания (рекомендации запивать молоком, киселем и т.п.), фитопрепаратов или биологически активных добавок.

При высоком риске осложнений (ЖКК в анамнезе или перфорация язвы, рецидивирующие НПВП-индуцированные язвы, сочетание двух и более факторов риска) даже на фоне приема селективных НПВП следует проводить медикаментозную профилактику симптоматических гастропатий с обязательным использованием ИПП (рис. 2). Поскольку риск развития рецидива НПВП-гастропатии сохраняется в течение всего периода приема НПВП, применение ИПП должно продолжаться на протяжении всего курса лечения НПВП или низкими дозами АСК.

Дополнительное назначение цитопротекторов для профилактики серьезных ЖКТ-осложнений показано всем больным с факторами риска симптоматических гастропатий, принимающим НПВП или низкие дозы АСК, или пациентам, получающим НПВП при наличии в анамнезе ЖКК, перфорации либо рецидивирующей НПВП-индуцированной язвы, а также при сочетании двух и более факторов риска.

Практические рекомендации

Пациенты, принимающие НПВП, ГКС, ряд цитостатиков, принадлежат к группе больных с повышенным риском патологических изменений в ЖКТ. Контроль ЭГДС целесообразно проводить всем больным, принимающим НПВП, ГКС, независимо от наличия клинических признаков.

При обнаружении эрозивно-язвенного поражения гастродуоденальной зоны следует решить вопрос о возможности прерывания базовой терапии или максимальном снижении дозировки; обязателен прием полной суточной дозы ИПП. Ошибочно назначение ИПП совместно с Н2-блокаторами. Такой путь приводит к полипрогмазии и снижению эффективности от назначаемой терапии, увеличению количества побочных эффектов, особенно при длительном применении.

При своевременной диагностике лекарственных гастропатий и правильной тактике врача прогноз является благоприятным.

Выводы

1. Базисная терапия целого ряда широко распространенных ревматологических и неврологических заболеваний сопровождается отрицательным воздействием на органы ЖКТ, в первую очередь на СО.
2. Факторами риска развития гастропатий являются пожилой возраст, язвенный анамнез, заболевания печени, почечная и сердечно-сосудистая недостаточность, комбинация с приемом других лекарственных средств (антикоагулянтов или ГКС), злоупотребление алкоголем.
3. Особенностью клинического течения гастропатий, вызванных приемом НПВП, других препаратов у пожилых, является отсутствие болевого синдрома и диспепсических явлений при наличии клинически значимых эндоскопических признаков повреждения гастродуоденальной зоны.
4. Для проведения дифференциальной диагностики симптоматических гастропатий необходимо в обязательном порядке определить характер и причины поражения гастродуоденальной зоны в кратчайшее время (оценка факторов риска, проведение ЭГДС для оценки состояния СО верхних отделов ЖКТ, общий и биохимический анализ крови, ультразвуковая диагностика - УЗД органов брюшной полости).
5. Алгоритм диагностики лекарственных поражений ЖКТ основан на последовательном исключении причин ятрогенных поражений.
6. Использование современных ИПП - наиболее эффективный способ лечения и длительной профилактики НПВП-индуцированных гастропатий.

Список использованной литературы
1. Дроздов Н.В. Гастропатии, вызванные нестероидными противовоспалительными препаратами: патогенез, профилактика и лечение. Cons. Med. 2005; 7 (1).
2. Ивашкин В.Т. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. М.: Литтерра, 2003.
3. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л. НПВП-ассоциированная патология ЖКТ: реальное состояние дел в России. РМЖ. 2006; 15: 1073-8.
4. Конорев М.Р., Ковалева Л.Ф. Гастропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами: факторы риска, лечение, профилактика. Мн., 2006; с. 24-5.
5. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н. Заболевания органов пищеварения у пожилых. М.: Анахарсис, 2003.
6. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г. Место ингибиторов протонной помпы в терапии гастропатий, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Клин. персп. гастроэнтерол., гепатол. 2006; 6: 16-23.
7. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарты лечения. РМЖ. 2001; 9: 7-8.
8. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. М.: Литтерра, 2003.
9. Полунина Т.Е. Ятрогенные поражения гастродуоденальной области и печени, вызванные применением фармакотерапевтических средств в лечебных дозах: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2000.
10. Ройтберг Г.Е., Полунина Т.Е. Лекарственные поражения гастродуоденальной зоны. Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2002; 3: 9-15.
11. Соловьев С.К. Интенсивная терапия ревматических заболеваний. Рус. мед. журн. 2004; 20: 1164-7.
12. Rostom A, Dube C, Wells G. Prevention of NSAID-induced gastroduodenal ulcers (Cochrane Review). The Cochrane Library. 2004; Issue 2. Chichester, UK, John Wiley & Son, Ltd.
13. Tannenbaum H, Bombardier C, Davis P, Russel AS. An evidence-based approach to prescribing nonsteroidal anti-iflammatory drugs. Third Canadian Consensus Conference. J Rheumatol 2006; 33: 140-57.
14. Walker AM. Quantitative studies of the risk of serious hepatic injury in persons using non-steroidal anti-inflammatory drugs. Arthritis Rheum 1997; 40: 201-8.

ИСТОЧНИК CONSILIUM-MEDICUM НЕВРОЛОГИЯ №1/2011