Вольтарен (диклофенак) в лечении болевых синдромов

Данилов А.Б.

Издревле известна связь боли и воспаления. И сегодня самыми распространенными лекарственными средствами для снятия боли являются препараты, обладающие одновременно противовоспалительным и анальгетическим действием - нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Несмотря на широкий спектр существующих в настоящее время НПВП и создание в последние годы нового класса симптоматических противовоспалительных средств (селективные ингибиторы ЦОГ-2), наиболее популярным препаратом среди НПВП остается диклофенак (Вольтарен).

Если первоначально Вольтарен применялся главным образом в лечении ревматологических заболеваний, где важны оба компонента (выраженный противовоспалительный и мощный анальгетический эффект), то в последующем область применения диклофенака существенно расширилась. В настоящее время Вольтарен (диклофенак) применяется в хирургии, травматологии и спортивной медицине (при поражении опорно-двигательного аппарата, повреждении мягких тканей (ушибах, растяжениях), для постоперационного обезболивания), в неврологии (для лечения боли в спине, туннельных синдромов, мигрени), в гинекологии при дисменорее, аднекситах, в онкологии в качестве средства "первой ступени обезболивания лестницы ВОЗ". Внутримышечное введение Вольтарена (диклофенака) - эффективный метод борьбы с почечной и печеночной коликой. Специальная лекарственная форма диклофенака в виде капель нашла применение в офтальмологии. Врачи общей практики также назначают диклофенак при различных болевых синдромах (табл. 1).

Механизм действия диклофенака

Основным механизмом действия диклофенака является подавление циклооксигеназы (ЦОГ) - фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины - медиаторы воспаления, боли, лихорадки [Харкевич Д.А., 1999].

Диклофенак и селективность ЦОГ

В начале 90-х годов ХХ века были обнаружены две изоформы фермента циклооксигеназы - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Большинство положительных эффектов НПВП (подавление воспаления, боли, лихорадки) связывают с ингибицией ЦОГ-2, а развитие побочных реакций (главным образом в виде поражения желудочно-кишечного тракта) - с подавлением синтеза ЦОГ-1 [Vane J., 1994].

Однако существует ряд исключений из этого правила. Было показано, что ЦОГ-1 также может играть определенную роль в развитии воспалительного процесса. ЦОГ-1 вместе с ЦОГ-2 вырабатывается синовиальной оболочкой больных ревматоидным артритом (РА) [Crofford LJ., 199]). Вероятно, с этим связана меньшая эффективность селективных ЦОГ-2 при некоторых болевых синдромах. Последние исследования обнаружили повышение риска развития сердечно-сосудистых осложнений при применении высокоселективных ингибиторов ЦОГ-2 [Grosser T. et al., 2006].

Вольтарен (диклофенак) ингибирует оба изофермента ЦОГ, в большей степени ЦОГ-2 (рис. 1). Инги-бирование ЦОГ-1 у диклофенака меньше по сравнению с ибупрофеном и напроксеном, в связи с чем Вольтарен (диклофенак) реже вызывает поражение ЖКТ. В то же время ингибирование ЦОГ-1 (хотя и менее выраженное, чем у неселективных НПВП) может объяснять большую эффективность диклофенака по сравнению с селективными ЦОГ-2 ингибиторами (мелоксикам, целекоксиб) в ситуации, когда в патогенезе заболевания участвует и ЦОГ-1 (например, при ревматоидном артрите). Ингибирование ЦОГ-2 у диклофенака меньше, чем у эторикоксиба и рофекоксиба, что обусловливает уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений [Grosser T. et al., 2006]. Такой сбалансированный эффект Вольтарена (диклофенака) обеспечивает высокую терапевтическую активность при хорошей переносимости лечения.

Другие механизмы анальгетического действия Вольтарена (диклофенака)

Помимо ингибирования простагландинов, выявлены и другие механизмы действия Вольтарена (диклофенака). В экспериментальном исследовании было показано, что диклофенак натрия может в значительной мере сдерживать миграцию лейкоцитов в очаг воспаления [Martinez L.L. et al., 1999]. В определенной мере диклофенак натрия может влиять и на баланс цитокинов, снижая концентрацию интерлейкина-6 и повышая содержание интерлейкина-10 [Gonzalez E. et al., 1994]. Такое изменение соотношения этих продуктов благоприятствует замедлению секреции противовоспалительных факторов. Уменьшение выработки свободных кислородных радикалов, происходящее под влиянием диклофенака натрия, также может способствовать снижению активности воспалительного процесса и ограничению его повреждающего действия на ткани [Bell A.L. et al., 1991].

Помимо выраженной противовоспалительной активности, Вольтарен (диклофенак натрия) обладает и мощным анальгетическим потенциалом, не связанным с его влиянием на воспаление [Jurna I. et al., 1990]. Он оказывает комплексное воздействие на различные механизмы восприятия болевых ощущений, обеспечивая эффективное подавление болевого синдрома различной этиологии. Препарат оказывает как центральное, так и периферическое антиноцицептивное воздействие.

Центральная анальгетическая активность диклофенака натрия опосредована опиоидными рецепторами, о чем свидетельствует то, что этот эффект блокируется налоксоном [Bjorkman R.L. et al., 1992]. Он, по-видимому, связан с влиянием диклофенака натрия на обмен триптофана. После введения препарата в головном мозге значительно повышается концентрация метаболитов триптофана, способных уменьшать интенсивность болевых ощущений [Mahdy A.M. et al., 2002].

Таким образом, анальгетический эффект Вольтарена (диклофенака) может быть обусловлен его воздействием на различные уровни и звенья патогенеза болевого синдрома. Помимо обезболивающего эффекта, связанного со снижением воспаления в зоне повреждения за счет ингибирования простагландинов (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), диклофенак может снижать боль, уменьшая воспаление и через другие механизмы (сдерживая миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, влияя на баланс цитокинов), воздействуя на калиевые каналы на периферическом уровне, а также уменьшать восприятие боли через центральные механизмы (за счет увеличения синтеза предшественника серотонина (триптофана) в мозговой ткани).

Показания для применения Вольтарена (диклофенака)

Применение в неврологии

Вольтарен (диклофенак) нашел широкое применение для купирования болевых синдромов в неврологической практике. Диклофенак показан для лечения острой боли в спине, при туннельных синдромах (синдром запястного канала, синдром кубитального канала и др.), при мигрени

Применение в ревматологии

С самого начала своего появления Вольтарен (диклофенак) нашел широкое применение в ревматологии. Важной особенностью, позволившей диклофенаку вытеснить другие препараты из группы НПВП, применявшиеся до этого, была его высокая противоболевая и анальгетическая активность наряду с хорошей переносимостью.

Действие Вольтарена (диклофенака) проявляется уменьшением продолжительности утренней скованности, уменьшением боли (в покое и при движении), снижением припухлости, отечности суставов, а также улучшением функциональной способности суставов, что способствует увеличению объема движений. Диклофенак является препаратом выбора при большинстве ревматологических заболеваний, применяется для лечения воспалительных и дегенеративных ревматических заболеваний (артриты, артрозы и др.).

Применение в общемедицинской практике, ортопедии, травматологии, спортивной медицине

Наиболее часто в общемедицинской практике встречаются нарушения опорно-двигательного аппарата. Патология опорно-двигательного аппарата разнообразна по этиологии и патогенезу. Боль при этой группе поражений может быть вызвана травмой, дегенеративными процессами, воспалением, дисплазиями, трофическими изменениями (остеопороз). Механизмы развития заболевания могут быть воспалительные, механические, неврогенные и др. Выраженное аналгезирующее действие Вольтарена (диклофенака) при умеренной и сильной боли, воспалительных процессах, возникающих после операций и травм, быстрое облегчение спонтанной боли и боли при движении, уменьшение воспалительного отека на месте раны сделали этот препарат одним из самых необходимых для лечения нарушений опорно-двигательного аппарата, которые встречаются в общеврачебной практике, ортопедии, травматологии, спортивной медицине, неврологии.

Применение диклофенака в гинекологии

Способность устранять болевые ощущения и снижать выраженность кровопотери при первичной дисменорее позволили применять диклофенак в гинекологической практике [Межевитинова Е.А., 2000]. При первичной дисменорее суточную дозу подбирают индивидуально (обычно это 50-150 мг). Начальная доза должна составлять 50-100 мг; при необходимости в течение нескольких менструальных циклов ее можно повысить до 150 мг/сут. Прием диклофенака следует начинать при появлении первых симптомов. В зависимости от динамики клинических симптомов лечение можно продолжать в течение нескольких дней. Диклофенак может использоваться также при воспалительных заболеваниях малого таза, в том числе при аднекситах.

Способ применения и дозы.

Какую лекарственную форму выбрать?

Несомненным преимуществом Вольтарена (диклофенака) является многообразие лекарственных форм, включающих таблетки (быстрого и ретардированного действия), раствор для парентерального введения, суппозитории, а также формы, используемые для локальной терапии: мази, кремы, гели, что создает удобства при подборе индивидуальной дозы и способа применения препарата у разных больных. Возможность комбинировать различные пути введения у одного и того же пациента позволяет снизить риск развития побочных реакций.

Особую форму препарата представляет диклофенак в виде таблеток пролонгированного действия - Вольтарен Ретард, содержащих 100 мг диклофенака натрия, В результате замедленного высвобождения активного вещества при приеме ретардированных форм диклофенака натрия эффект наступает позже, но сохраняется более длительно. Указанные особенности фармакокинетики позволяют добиться сокращения количества приемов препарата больными (1 раз вместо 2-3 раз в сутки) при сохранении стабильной высокой концентрации препарата в очаге воспаления. Это делает предпочтительным применение Вольтарена в ретардированной форме при необходимости длительного приема препарата.

Суппозитории часто применяются в комбинированной терапии: в течение дня больной получает или инъекции, или таблетки, а на ночь - свечи, что создает лучший терапевтический эффект благодаря более равномерному и длительному поддержанию концентрации препарата в крови. При этом суммарная суточная доза диклофенака не должна превышать 150 мг.

Вольтарен (диклофенак) в форме инъекций предпочтительно применять, когда необходим быстрый противоболевой эффект, обычно при более выраженной острой боли (при почечной или печеночной колике, при острой боли, связанной с повреждениями мягких тканей (ушиб, растяжение), при острой боли в спине, послеоперационной боли). Облегчение боли в этом случае наступает через 15-30 минут. Обычно назначают 1 инъекцию в сутки, однако в тяжелых случаях можно назначить 2 инъекции в сутки с интервалом в несколько часов, меняя стороны введения. Применение инъекций можно сочетать с другими лекарственными формами Вольтарена (диклофенака). Продолжительность парентерального применения не должна превышать 2 дней; при необходимости лечение продолжают тем же Вольтареном, но в виде таблеток или ректальных суппозиториев. При почечной и печеночной колике введение диклофенака обычно сочетают с применением спазмолитиков. При выраженном мышечном компоненте боли в спине введение диклофенака сочетают с применением миорелаксантов.

Следует избегать комбинации двух НПВП или более, поскольку их эффективность остается неизменной, а риск развития побочных эффектов возрастает.

Оригинал или "генерики"?

С самого начала своего появления до настоящего времени оригинальный препарат диклофенака "Вольтарен" неизменно оставался одним из наиболее применяемых НПВП. Вольтарен является наиболее изученным препаратом из всех НПВП. Опубликовано более 3600 статей, посвященных изучению эффективности и безопасности Вольтарена. В общей сложности в этих клинических исследованиях приняло участие более 200 тысяч пациентов. Вольтарен зарегистрирован в 140 странах. Высокая популярность Вольтарена послужила основанием для создания многочисленных генериков после 1994 года, когда истек срок лицензии компании "Гейги" (ныне "Новартис") на эксклюзивное производство диклофенака. В медицинских кругах не прекращаются споры - что лучше применять: оригинальный препарат или генерики?

Теоретически генерические формы препарата должны быть, по крайней мере, не хуже оригинального препарата, так как в соответствии с существующими международными фармацевтическими стандартами генерический препарат должен обладать доказанной фармацевтической, биологической и терапевтической эквивалентностью с оригинальным препаратом. Учитывая, что со времени создания оригинального препарата до получения разрешения на выпуск генерических лекарств проходит 20 лет, можно ожидать, что генерический препарат может быть даже лучше, чем оригинальный, так как с каждым годом появляются более совершенные технологии по производству фармакологических средств. При этом генерические препараты обычно дешевле оригинального препарата. Однако на практике трудно судить, что лучше - оригинальный препарат или генерики, поскольку фармацевтические компании, производящие гененерики, к сожалению, не проводят широких клинических исследований своих препаратов, избегают прямых сравнительных исследований с оригинальным диклофенаком (Вольтареном) [Тарловская Е.И., 2008].

Нам удалось найти всего 2 работы [Hooper I.T. et al., 1996; Zmeili S. et al., 1996], где было проведено сравнение фармакокинетики Вольтарена (оригинального препарата) с 3 генерическими формами диклофенака натрия. Исследование показало, что максимальная концентрация активного вещества в крови у генерических препаратов была ниже, чем при приеме Вольтарена (почти в 3 раза), что сопряжено и с меньшей их эффективностью. При этом биодоступность Вольтарена была выше, чем у генериков (на основании клиренса диклофенака) - 45,9±9,9; 63,8±28,9; 130±120,4 и 100,7±35,4 л/ч соответственно. Проведенное исследование также выявило значительно более высокую концентрацию в плазме у добровольцев Вольтарена, чем генерического препарата - 1,161±102 и 799±8,3 соответственно (p<0,05).

По данным НИИ ревматологии, при применении генериков выше количество осложнений по сравнению с Вольтареном [Насонова В.А., 2006]. Сообщается также о меньшей эффективности генерических форм препаратов [Тарловская Е.И., 2008]. На наш взгляд, правильным является информирование пациента о преимуществах и недостатках оригинального препарата и тех или иных генерических препаратов на основе информации, опубликованной в научной литературе, чтобы пациенты делали осознанный выбор: применять ли им оригинальный, но более дорогой препарат, либо отдавать предпочтение генерическим формам лекарства, учитывая возможный риск сниженной эффективности и безопасности.

Переносимость

Вольтарен (диклофенак) обладает оптимальным сочетанием аналгезирующего и противовоспалительного эффектов, а также хорошей переносимостью. Поэтому при отсутствии противопоказаний может применяться даже в течение длительного времени. Исследования подтвердили, что лечение диклофенаком (Вольтареном) в достаточно высоких дозах (150 мг) при длительном применении (до 8 мес. и более) хорошо переносилось пациентами [Насонова В.А., 2004]. Разумеется, что у диклофенака, как и у любого НПВП, могут быть побочные эффекты и противопоказания. Однако следует отметить, что побочные эффекты, среди которых в первую очередь следует опасаться ульцерации слизистой ЖКТ, развиваются чаще у лиц с факторами риска.

К факторам риска поражения ЖКТ относятся:
o возраст старше 65 лет;
o язвенная болезнь в анамнезе;
o прием пищи, повышающей желудочную секрецию (острая, жирная, соленая пища);
o большие дозы или одновременный прием нескольких НПВП;
o сопутствующая терапия глюкокортикоидами;
o женский пол, так как обнаружена повышенная чувствительность женщин к данной группе препаратов;
o курение;
o прием алкоголя;
o наличие Н. pylori.

В связи с этим лечение необходимо начинать с наименьшей рекомендуемой дозы, особенно в группах риска. У лиц, относящихся к группам риска, суточная доза диклофенака не должна превышать 100 мг, предпочтение следует отдавать короткоживущим лекарственным формам диклофенака и назначать его либо по 50 мг 2 раза в сутки, либо по 25 мг 4 раза в сутки. При длительном приеме препарата следует воздержаться от употребления алкоголя, так как диклофенак, как и алкоголь, метаболизируется в печени. При появлении жалоб со стороны ЖКТ необходимо провести ЭГДС, а при систематическом приеме диклофенака эту процедуру следует назначать каждые 4-6 месяцев, так как НПВП-гастропатии часто бывают бессимптомными - "немыми".
После внедрения Вольтарена (диклофенака) в клиническую практику прошло уже более 30 лет. За это время появилось много новых НПВП. Это значительно расширило возможности оказания эффективной помощи больным, поскольку индивидуальная реакция на лечение весьма вариабельна. Однако диклофенак в этом лечебном арсенале занимает особое место. Вольтарен (диклофенак) остается "золотым стандартом", с которым до сих пор сравнивают все вновь появляющиеся препараты из группы НПВП [Насонов Е.Л., 2001]. Сочетание высокой эффективности, хорошей переносимости и разнообразие лекарственных форм препарата позволяют подобрать оптимальную терапию при широком круге болевых синдромов.

Литература

1. Межевитинова Е.А. Дисменорея: эффективность применения диклофенака калия. Том 2/N 6/2000.
2. Насонова В.А. Вольтарен (диклофенак натрия) в ревматологии в начале XXI века, РМЖ, 2004, 12 , 6, 1380-1385
3. Насонова В.А. Особенности применения различных форм диклофенака натрия при болезнях мягких тканей плечевого пояса и боли в нижней части спины. Consilium medicum. 2006; 2 (8): 45-48.
4. Насонов Е.Л. Нестероидные протвовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения. РМЖ, 2001, т.9, №7-8, 265-270
5. Тарловская Е.И. Генерики и оригинальные препараты: взгляд практического врача. РМЖ. 07 марта 2008 г, том 16, № 5
6. Харкевич Д.А. Фармакология - М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. - 664 с
7. Alves DP, Tatsuo MA, Leite R, Duarte ID. Diclofenac-induced peripheral antinociception is associated with ATP-sensitive K+ channels activation. Life Sci. 2004 Apr 2;74(20):2577-91.
8. Bell AL, Adamson H, Kirk F, McCaigue MD, Rotman H. Diclofenac inhibits monocyte superoxide production ex vivo in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 1991;11(1):27-30
9. Bjorkman RL, Hedner T, Hallman KM, Henning M, Hedner J. Localization of the central antinociceptive effects of diclofenac in the rat. Brain Res. 1992 Sep 11;590(1-2):66-73
10. Gonzalez E, de la Cruz C, de Nicolas R, Egido J, Herrero-Beaumont G. Long-term effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on the production of cytokines and other inflammatory mediators by blood cells of patients with osteoarthritis. Agents Actions. 1994 May;41(3-4):171-8
11. Crofford LJ, Wilder RL, Ristimaki AP, Sano H, Remmers EF, Epps HR, Hla T. Cyclooxygenase-1 and -2 expression in rheumatoid synovial tissues. Effects of interleukin-1 beta, phorbol ester, and corticosteroids. J Clin Invest. 1994 Mar;93(3):1095-101.
12. Grosser T, Fries S, FitzGerald GA. Biological basis for the cardiovascular consequences of COX-2 inhibition: therapeutic challenges and opportunities. J Clin Invest. 2006;116:4-15.
13. Hooper I.T., Allen E., McLaughlin K., et al. "Bioavailabilityof generic sustained-release formulation of Diclofenac compared with the standard sustained-release formulation". Clin.Drug Invest., 1996, V12: 259-270.
14. Jurna I, Brune K. Central effect of the non-steroid anti-inflammatory agents, indomethacin, ibuprofen, and diclofenac, determined in C fibre-evoked activity in single neurones of the rat thalamus. Pain. 1990 Apr;41(1):71-80.
15. Liu LY, Fei XW, Li ZM, Zhang ZH, Mei YA. Diclofenac, a nonsteroidal anti-inflammatory drug, activates the transient outward K+ current in rat cerebellar granule cells. Neuropharmacology. 2005 May;48(6):918-26.
16. Mahdy AM, Galley HF, Abdel-Wahed MA, el-Korny KF, Sheta SA, Webster NR. Differential modulation of interleukin-6 and interleukin-10 by diclofenac in patients undergoing major surgery. Br J Anaesth. 2002 Jun;88(6):797-802.
17. Martinez LL, Aparecida De Oliveira M, Fortes ZB. Influence of verapamil and diclofenac on leukocyte migration in rats. Hypertension. 1999 Oct;34(4 Pt 2):997-1001
18. Menasse R, Hedwall PR, Kraetz J, Pericin C, Riesterer L, Sallmann A, Ziel R, Jaques R. Pharmacological properties of diclofenac sodium and its metabolites. Scand J Rheumatol Suppl. 1978;(22):5-16
19. Ortiz MI, Granados-Soto V, Castaneda-Hernandez G. The NO-cGMP-K+ channel pathway participates in the antinociceptive effect of diclofenac, but not of indomethacin. Pharmacol Biochem Behav. 2003 Aug;76(1):187-95.
20. Rosim G.C., Barbieri C.H., Lancas F.M., Mazzer N. Diclofenac phonophoresis in human volunteers. Ultrasound Med Biol 2005; 31(3): 337-43.
21. Tonussi CR, Ferreira SH. Mechanism of diclofenac analgesia: direct blockade of inflammatory sensitization. Eur J Pharmacol. 1994 Jan 14;251(2-3):173-9.
22. Torres-Lopez JE, Ortiz MI, Castaneda-Hernandez G, Alonso-Lopez R, Asomoza-Espinosa R, Granados-Soto V. Comparison of the antinociceptive effect of celecoxib, diclofenac and resveratrol in the formalin test. Life Sci. 2002 Feb 22;70(14):1669-76.
23. Vane J. Towards a better aspirin. Nature 1994;367:215-216
24. Zmeili S., Nasan M., Najib N. et al., "Bioavailability and pharmacokinetic properties of 2 sustained-release formulations of Diclofenac sodium, Voltaren vs Inflaban: effect of food on Inflaban bioavailability". International Journal of clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 34, N 12, 1996, 564-570.
Ключевые слова статьи: Вольтарен, диклофенак, лечении, болевых, синдромов

ИСТОЧНИК РМЖ 26 ЯНВАРЯ 2010 Г, ТОМ 18, № СПЕЦ