Новые возможности и перспективы терапии болевых синдромов

Коржавина В.Б., Данилов А.Б.

Боль относится к наиболее частым жалобам, с которыми имеют дело врачи самых разных специальностей в повседневной практике. Распространенность болевых синдромов в системе первичной медицинской помощи колеблется от 11 до 40% [6,9]. По данным ВОЗ, в развитых странах мира боль по масштабам своего распространения вполне сопоставима с пандемией [3].

Для достижения успеха в лечении важно разделение боли на острую и хроническую. Острая боль неразрывно связана с вызвавшим ее повреждением и обычно является симптомом какого-либо заболевания. Она, как правило, исчезает при устранении повреждения и/или истечении периода заживления. Хроническая боль продолжается в течение длительного времени даже после устранения причины, вызвавшей острую боль, и часто приобретает статус самостоятельной болезни. Международная ассоциация по изучению боли определяет ее как "боль, которая продолжается сверх нормального периода заживления". Главным отличием хронической боли от острой является не временной фактор, а качественно иные нейрофизиологические, биохимические, психологические и клинические соотношения.

Окончательное восприятие боли является результатом взаимодействия ноцицептивной и антиноцицептивной систем. Формирование болевого ощущения у человека опосредуется структурами ноцицептивной системы, которая осуществляет восприятие, проведение и обработку информации о различных раздражителях. Нисходящий ингибиторный цереброспинальный контроль над проведением болевой импульсации является функцией антиноцицептивной системы. В физиологических условиях антиноцицептивная система обеспечивает оптимальную модуляцию перцепции болевых стимулов, защищая от боли и поддерживая болевые пороги на определенном уровне. Однако длительно повторяющиеся повреждающие воздействия часто приводят к сенситизации болевой системы (устойчивой длительной деполяризации нейронов), что дает начало ее патофизиологическим изменениям [2].

В механизмах развития сенситизации ноцицептивных нейронов выделяют несколько этапов: активация АМРА-рецепторов ( ?-амино-3-гидрокси-5-метил-4- изоксазол-пропионовая кислота) в ответ на кратковременную стимуляцию болевых афферентов, затем возбуждение NMDA-рецепторов (N-метил-D-аспартат) глутаматом при нанесении повторного или длительного повреждающего воздействия. Это приводит к удалению ионов магния, блокирующих NMDA-рецепторные каналы, в результате чего происходит внутриклеточное вхождение ионов кальция. В условиях усиленного поступления в нейроны кальция происходит экспрессия генов раннего реагирования c-fos, c-jun, jun B, которые, активируя эффекторные гены, изменяют клеточный фенотип и формируют длительную гипервозбудимость нейронов. Посредством таких механизмов центральная сенситизация может существовать даже после того, как будут устранены начальные инициирующие факторы [4].

Поэтому принципиально важным является своевременное и адекватное лечение острого болевого синдрома с целью предупреждения хронизации патологического состояния.

Среди препаратов, применяемых в клинической практике для лечения острой боли, наиболее широко используются анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты и миорелаксанты. Именно на этом этапе с помощью традиционных НПВП возможно воздействовать на периферические компоненты, способствующие формированию боли - устранение воспаления, отека, подавление нейрохимических стимуляторов болевых рецепторов.

В случае хронической боли, когда включаются центральные патофизиологические механизмы боли, необходимо применение лекарственных средств, воздействующих на формирование центральной сенситизации:
- применение противосудорожных препаратов (карбамазепин, ламотриджин, вальпроаты), тормозящих проведение возбуждающих нервных импульсов посредством блокирования потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов периферических нервов;
- использование блокаторов обратного захвата норадреналина и серотонина, повышающих концентрацию этих нейротрансмиттеров в ядрах ретикулярной формации мозгового ствола, из которых исходят нисходящие тормозящие пути, воздействующие на интернейроны заднего рога (флуоксетин, амитриптилин, сертралин, дулоксетин и др.);
- использование антагонистов NMDA-рецепторов, "стирающих" болевую память (кетамин, декстраметорфан);
- электростимуляцию и другие методы физической стимуляции (физиопроцедуры, акупунктура, чрескожная электронейростимуляция, массаж и др.), вызывающие торможение ноцицептивных нейронов заднего рога путем активации энкефалинергических нейронов [1].

Принципиально новым классом препаратов для лечения болевых синдромов являются селективные активаторы нейрональных калиевых каналов - SNEPCO (Selective Neuronal Potassium Channel Opener), оказывающие воздействие на процессы сенситизации нейронов заднего рога за счет стабилизации мембранного потенциала покоя.

Первым представителем нового класса лекарственных средств является флупиртин (Катадолон), обладающий широким спектром ценных фармакологических свойств, выгодно отличающих его от других традиционных обезболивающих препаратов.

Флупиртин был синтезирован в 70-х годах Bebenburg [5]. В 1986 г. он был разрешен для лечения в Федеративной Республике Германии. С тех пор он начал активно использоваться в клинической практике, а полученные при этом новые сведения о его лечебном действии и особенных свойствах способствовали его более широкому применению.

Анальгетическое действие флупиртина обусловлено селективной активацией нейрональных калиевых каналов, при этом прекращается дальнейшее поступление ионов кальция внутрь клетки, ионы магния вновь блокирует NMDA-рецептор, что приводит к стабилизации мембранного потенциала и снижению возбудимости нейронов.

Антиспастический эффект Катадолона обусловлен воздействием на поперечно-полосатую мускулатуру, опосредованным блокированием передачи возбуждения на мотонейроны и промежуточные нейроны. В значительной степени миорелаксирующий эффект может быть опосредован стимуляцией ГАМК-рецепторов [12]. Мышечный тонус нормализуется без влияния на мышечную силу.

Большой интерес представляют нейропротективные свойства препарата, обусловленные существованием антагонизма по отношению к NMDA-рецепторам и блокированием "глутамат-кальциевого каскада", ингибированием процессов апоптоза, что было убедительно продемонстрировано в эксперименте на культуре нервной ткани [10].

Эффективность и безопасность Катадолона изучена в многочисленных открытых сравнительных и несравнительных исследованиях, нескольких плацебо-контролируемых исследованиях. Проявляя при болях различной локализации эффективность, сопоставимую с таковой опиоидных анальгетиков и НПВП, флупиртин выгодно отличается от тех и других в плане безопасности. Он не тормозит образование простагландинов и, значит, в отличие от НПВП не вызывает побочных эффектов со стороны ЖКТ и почек. При применении флупиртина не встречались аллергические реакции, синдром Лайела, агранулоцитоз и панцитопения (возможные побочные эффекты НПВП). Он также лишен центральных побочных эффектов опиоидных анальгетиков, таких как угнетение дыхания, формирование зависимости, влияние на настроение.

Наибольший интерес с точки зрения доказательной медицины представляют результаты мультицентрового рандомизированного двойного слепого исследования, выполненного в Германии, посвященного изучению флупиртина (Катадолона) в сравнении с миорелаксантом хлормезаноном и плацебо для лечения хронической миофасциальной боли в нижней части спины [13].

Результаты исследования показали, что позитивно отреагировали на терапию флупиртином 60,9% испытуемых, на хлормезанон - 47,8%, а на плацебо - 43,8%. Эффективность флупиртина была достоверно выше, чем у плацебо (р=0,007). Анализ безопасности лекарственных препаратов в сравниваемых группах выявил наличие нежелательных реакций у 14,8% принимавших флупиртин, у 19,3% - при приеме хлормезанона, в группе плацебо "побочные" эффекты отметили 7,3%. Исследователи констатировали, что флупиртин обладает адекватным профилем эффективности и безопасности у больных, страдающих хроническими болями в нижней части спины.

Все более значимой проблемой в современной геронтологии является болевой синдром у пожилых пациентов с остеопорозом. Индивидуальный подбор систематической обезболивающей терапии для таких больных очень важен потому, что позволяет предотвратить дальнейшую деминерализацию костей, неизбежно наступающую при иммобилизации пациента.

В открытом многоцентровом проспективном обсервационном исследовании 4-й стадии с участием 869 пациентов и 290 врачей из разных областей Германии оценивалась эффективность и переносимость флупиртина в дозах до 600 мг/сут. в лечении остеопороза при ежедневном применении в условиях, максимально приближенных к повседневным [11].

По итогам проведенного исследования среднее снижение боли было значимым (40-50%) для болей различной локализации. На эффективность флупиртина не влияли такие факторы, как начальная интенсивность боли, ее локализация, возраст больного, что облегчает назначение препарата в повседневной практике. Как и в большинстве других исследований, авторы отметили хорошую переносимость препарата, частота возникновения нежелательных явлений составила 2,4%, и только 12 пациентов (1,4%) прекратили участие в исследовании в связи с головной болью, головокружением, тошнотой, кожной сыпью, болями в эпигастрии.

Оценка переносимости флупиртина в рамках открытого мультицентрового одногодичного исследования проведена W. Herrman и соавт. в 1993 г. [7]. В открытое проспективное исследование были включены пациенты (191 человек) с хронической болью при дегенеративных и/или воспалительных заболеваниях опорно-двигательного аппарата (артрозы, дегенеративные изменения позвоночника), с болями, связанными с ревматическими расстройствами (хронический полиартрит, болезнь Бехтерева, внесуставной ревматизм), другими хроническими болями (головные боли и др.). Длительность терапии составила 52 недели при схеме приема 100 мг флупиртина в капсулах 3 раза/сут. Оценивались переносимость флупиртина, длительность обезболивающего эффекта, возможный синдром отмены или указание на возникновение зависимости.

На основании отзывов пациентов и выводов исследователей с учетом данных лабораторной диагностики и физикального обследования больных показано, что препарат обладает хорошим профилем безопасности, подтвержденным на фоне применения в течение 52 недель, с наличием дозозависимого эффекта, при этом спектр побочных явлений представлен меньше по сравнению с больными, принимавшими опиоиды или НПВП. Авторы рекомендуют флупиртин в качестве моно- и комбинированной терапии в сочетании с НПВП, опиоидами и антидепрессантами.

С середины 1980-х гг. в США проводятся исследования эффективности препарата. F. Gilbert McMahon et al. в 1987 г. в своем обзоре по опыту применения флупиртина в США обобщили результаты трех двойных слепых рандомизированных многоцентровых исследований, в которых оценивалась эффективность и безопасность применения препарата в сравнении с плацебо и другими лекарственными веществами (кодеин, парацетамол, их сочетание, наркотические анальгетики оксикодон и пентазоцин). Пациенты с болевым синдромом составляли 3 группы: после эпизиотомии, хирургических и стоматологических вмешательств [8].

В исследованиях приняли участие более 1300 пациентов из 26 клиник США. Из них флупиртин в дозе 100 мг получали 170 пациентов, в дозе 200 мг - 250, в дозе 300 мг - 50. Дополнительно 415 пациентов получали другие лекарственные вещества (парацетамол 650 мг + кодеин 60 мг + наркотический анальгетик пентазоцин 50 мг или парацетамол 650 мг + наркотический анальгетик оксикодон 10 мг). Оценивалась интенсивность боли по 4-балльной шкале, степень уменьшения боли, побочные эффекты в течение 6 ч после приема препарата.

Флупиртин снимал боль после первого применения в любой дозировке. Фармакокинетические исследования показали линейное изменение концентрации, а также тот факт, что при применении в режиме по 100 мг 3 раза/сут. средняя концентрация вещества в плазме крови оказалась равна пиковой концентрации после однократного приема 200 мг флупиртина.

В ходе исследований было выявлено малое количество побочных эффектов при приеме флупиртина, в основном незначительных и кратковременных; чаще всего (в 10% случаев) пациенты сообщали о сонливости после применения.

Таким образом, исследование флупиртина в лечении трех стандартных болевых синдромов показало его эффективность, примерно эквивалентную 60 мг кодеина, и высокую безопасность. Его внедрение в клиническую практику открывает новые возможности терапии болевых синдромов, позволяет сократить потребление НПВП, опиоидных анальгетиков и повысить безопасность терапии.
Флупиртин (Катадолон) включен в разработанные Немецкой ассоциацией по изучению боли и Немецкой ассоциацией ревматологии (табл. 1) рекомендации по лекарственной терапии острой и хронической боли в составе как моно-, так и комбинированной терапии[14].

Литература

1. Баринов А.Н. Комплексное лечение боли. РМЖ, 2007, том 15, №4, с. 215-220.
2. Болевые синдромы в неврологической практике / Под ред. чл.-корр. РАМН А.М. Вейна. М.: МЕДпресс-информ, 2001.
3. Голубев В.Л. Боль - междисциплинарная проблема. РМЖ, 2008, том 16, спец. вып, с. 3-7.
4. Кукушкин М.Л., Хитров Н.К. Общая патология боли. - М.: Медицина, 2004. - 144 с.
5. Bebenburg W. von, Thiel K., Engel J., Sheldrick W.S. Synthese und Molekulstruktur des konstitutionell neuartigen analgetikum Flupirtin. Chem Z, 1981- 105:77-81.
6. Gureje O., Simon G. E., Van Korff M. A cross-national study of the course of persistent pain in primary care // Pain. - 2001. - Vol. 92. - P. 195-200.
7. Herrmann W.M., Hiersemenzel R., Aigner M., Lobisch M., Riethmuller-Winzen H., Michel I. Long-term tolerance of flupirtine. Open multicenter study over one year. Fortschr Med. 1993 May 30; 111(15):266-70.
8. McMahon G., Arndt W., Newton J., Montgomery P. Clinical experience of flupirtine in the US. Postgrad. Med. J. 1987; 63: 81-85.
9. Mdntyselka P., Kumpusalo E., Ahonen R. et al. Pain as a reason to visit the doctor: a study in Finnish primary health care // Ibid. - Vol. 89. - P. 175-180.
10. Perovic S., Pialoglou P., Schroder H.C., Pergande G., Muller W.E. Flupirtine increases the levels of glutathione and Bc1-2 in hNT (human Ntera/D1) neurons: mode of action of the drug-mediated anti-apoptotic effect. Eur J Pharmacol. 1996 Dec 12;317(1):157-64.
11. Ringe J.D., Miethe D., Pittrow D., Wegscheider K. Analgesic efficacy of flupirtine in primary care of patients with osteoporosis related pain. A multivariate analysis. Arzneimittelforschung. 2003; 53(7):496-502.
12. Weiser T., Szelenyi I., Nickel B., Weinrich M. In vitro and in vivo findings about the muscle relaxing properties of flupirine. Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1992; 246 Supp.1; R22.
13. Worz R. et al. Flupirtine in comparison with ehlomiezanone in chronic musculoskeletal back pain. Results of a multicenter randomized double-blind study // Fortschr Med 1996; 114(35-36): 500-4.
14. Worz R., Mueller-Schwefe G., Stroehmann I., Zeuner W. et al. Back pain: Guidelines for drug therapy. Fortschr Med.2000; 142(5):27-33.
Ключевые слова статьи: болевых, терапии, синдромов, Новые, возможности

Источник РМЖ  26 января 2010 г, том 18, № спец