Эффективность витаминов группы В при лечении болевых синдромов

Строков И.А., Ахмеджанова Л.Т., Солоха О.А.
 
Витамины группы В традиционно используются для лечения различных заболеваний периферической нервной системы, так как известно, что дефицит витаминов В1 (тиамин), В6 (пиридоксин) и В12 (кобаламин) приводит к развитию поражения периферических нервов. Особенно широко применяются комбинации витаминов В1, В6 и В12 для лечения периферических болевых синдромов. Вместе с тем до сих пор сохраняется скептическое отношение к их терапевтическим возможностям при лечении болевых синдромов из-за существующей точки зрения, что их эффективность определяется, скорее всего, плацебо-эффектом. В руководстве "Боль", которое вышло из печати в 2009 г., витамины группы В, как препараты для лечения различных болевых синдромов, не упоминаются [1]. В связи с этим имеется необходимость рассмотреть данные экспериментальных и клинических исследований по изучению эффективности витаминов группы В при лечении периферических болевых синдромов различной этиологии.

До последнего времени способность витаминов группы В уменьшать боль ставилась под сомнение, так как не были известны механизмы их действия при различных болевых синдромах. Вместе с тем обезболивающий эффект пиридоксина и кобаламина хорошо известен клиницистам. Так, витамин В12 применяется в различных странах для лечения боли с 50-х годов прошлого века. Исследования последних лет создали серьезную теоретическую базу, подтверждающую обезболивающий эффект витаминов группы В при ноцицептивной и невропатической боли.

Ряд экспериментальных исследований выявил отчетливый антиноцицептивный эффект отдельных витаминов и их комплексов при невропатической боли. При сдавлении дорзального ганглия или наложения лигатуры на седалищный нерв вводимые интраперитонеально витамины В1, В6 и В12 уменьшали температурную гипералгезию. Повторные введения этих витаминов вызывали стойкое уменьшение температурной гипералгезии, причем комбинация витаминов группы В оказывала синергетический эффект при обеих моделях невропатической боли [5]. В эксперименте с тактильной аллодинией, вызванной лигатурой, наложенной на спинальный корешок, показано, что витамины группы В (тиамин, пиридоксин, цианокобаламин) значительно уменьшают аллодинию, причем наиболее выраженный дозозависимый эффект наблюдался при введении В12 (73% случаев) и тиамина (58% случаев). Одновременное введение тиамина или цианокобаламина с дексаметазоном значительно увеличивало антиаллодинический эффект (90% случаев) [4]. На аналогичной экспериментальной модели невропатической боли показано, что тиамин и цианокобаламин могут значительно уменьшать боль, а лучший эффект получен при комбинации витаминов В1 и В12 с габапентином. Габапентин в больших дозах при назначении в виде монотерапии для лечения боли значительно уменьшал аллодинию, но вызывал нарушения координации. Комбинацией габапентина с тиамином или цианокобаламином удалось добиться аналогичного эффекта в отношении боли при меньшей дозе габапентина и без изменения координации [14].

Действие витамина В12 на невропатическую боль подтверждается тем, что он уменьшает экспериментальную тактильную аллодинию, вызванную лигатурой, наложенной на спинальный корешок, но этого не делает диклофенак, который не является препаратом для уменьшения невропатической боли [2]. Витамины группы В влияют на активность ноцицептивных нейронов центральной нервной системы. В эксперименте показано, что активность ноцицептивных нейронов при стимуляции С-волокон седалищного нерва при инфузиях витамина В6 и комплекса витаминов В1, В6 и В12 дозозависимо уменьшается. Инфузии витамина В6 и В12 в большей степени уменьшали ноцицептивную активность, чем витамин В1. Несколько повторных инфузий более эффективны, чем однократное введение комплекса витаминов группы В. Витамин В12 способен уменьшать высвобождение возбуждающего нейротрансмиттера глютамата в нервных терминалях ЦНС [15].

Витамины группы В оказывают влияние и на ноцицептивную боль. В эксперименте с формалиновой моделью "воспалительной", т.е. ноцицептивной, боли определяли антиноцицептивный эффект при пероральном введении диклофенака, его комбинации с витаминами В1, В6, В12 или только при приеме витаминов В. Показано, что имеется синергический эффект диклофенака и витаминов группы В в отношении изученной формы болевого синдрома. В эксперименте с формальдегидовой моделью ноцицептивной боли показано, что комбинация В1, В6 и В12 оказывала антиноцицептивный эффект, что предполагает действие комбинации витаминов группы В на синтез и/или действие альгогенов воспаления. На здоровых и страдающих сахарным диабетом животных изучали действие тиамина на воспалительную и невропатическую боль. Тиамин значительно уменьшал ноцицептивную и невропатическую боль, сопровождавшуюся тактильной аллодинией. В эксперименте на мышах выявлено, что тиамин дозозависимо уменьшает острую и хроническую невропатическую и воспалительную боль [10]. В эксперименте тиамин дозозависимо уменьшал вызванную компрессией дорзального ганглия температурную гипералгезию, а также снижал гипервозбудимость нейронов дорзального ганглия преимущественно в нейронах малого размера, нормализуя в них ток ионов натрия [11]. Можно предполагать, что антиноцицептивное действие тиамина реализуется через снижение активности различных изоформ протеинкиназы С.

В нескольких клинических исследованиях комплекс витаминов В (препарат Нейробион) использовался как адъювантная терапия при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (диклофенак). Основанием для такого применения комплекса витаминов группы В послужили экспериментальные данные о том, что они способны потенцировать антиноцицептивный эффект диклофенака [16]. В 1988 г. показано, что добавление у больных с болями в спине к диклофенаку комбинации витаминов В приводит к лучшему и более быстрому эффекту и позволяет уменьшить дозу НПВП [17]. В 2003 г. аналогичные данные получены в пилотном исследовании при лечении болевого синдрома после тонзилэктомии [18]. В 2009 г. проведено рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование эффективности добавления комплекса витаминов группы В к диклофенаку у больных с острым люмбаго. Через 3 дня лечения у 46,5% больных (n=187), получавших диклофенак в комбинации с комплексом витаминов В, отмечено исчезновение болей, в то время как при монотерапии диклофенаком боли прошли только у 29% (р=0,0005) [l9]. Обезболивающий эффект препарата Нейробион подтверждался не только уменьшением интенсивности боли по визуально-аналоговой шкале, но и нормализацией у больных ночного сна и улучшением качества жизни.

При лечении комплексом витаминов группы В (пиридоксин, тиамин, цианокобаламин) в течение 3 недель 1149 пациентов с болевыми синдромами и парестезиями, обусловленными полиневропатиями, невралгиями, радикулопатиями, мононевропатиями, отмечено значительное уменьшение интенсивности болей и парестезий в 69% случаев [25]. В обзоре работ по изучению антиноцицептивного действия комплекса витаминов В (В1, В6, В12) I. Jurna в 1998 г., подвергнув анализу имевшиеся в тому времени экспериментальные и клинические исследования, пришел к выводу, что их применение способно уменьшить как скелетно-мышечные, так и корешковые боли в спине. Особо была отмечена эффективность комплекса витаминов группы В в качестве адьювантной терапии при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [13]. В контролируемом исследовании эффективности лечения витамина В12 в дозе 1000 мкг в течение 10 дней 60 пациентов с хроническими люмбаго и поясничными компрессионными радикулопатиями отмечено достоверное уменьшение интенсивности боли, оцениваемой по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) по сравнению с плацебо, при том, что исходная интенсивность боли была более 60 мм [3]. При сравнении эффективности парентерального введения витамина В12 и нортриптилина в двух группах по 50 больных с болевой диабетической полиневропатией выявлено, что витамин В12 более эффективно уменьшал жгучие и стреляющие боли, парестезии и ощущение холода [12].

Дефицит тиамина играет большую роль в развитии алкогольной полиневропатии (АЛП), которая в России является одной из самых распространенных форм генерализованного поражения периферических нервов. Алкогольное поражение периферических нервов встречается у 10% лиц, страдающих алкоголизмом, преимущественно в возрасте 40-70 лет и может выявляться как у мужчин, так и у женщин. Причиной формирования алкогольной полиневропатии могут являться прямое токсическое действие этанола и его метаболитов (ацетальдегида) или недостаток поступления в организм тиамина, в том числе связанный не только с плохим питанием больных алкоголизмом, но и наличием синдрома нарушения всасывания. У больных алкоголизмом имеется повышенный риск недостаточного обеспечения всеми витаминами группы В [6]. В контролируемом исследовании на 78 здоровых волонтерах показано, что постоянное использование водки или красного вина в течение 2 недель достоверно уменьшали содержание в плазме витамина В12. При обследовании 18 больных алкоголизмом и полиневропатией, не имевших дефицита тиамина, выявлено, что в этом случае развивается преимущественно поражение тонких волокон, часто с болевым синдромом, отличающееся по клиническим, нейрофизиологическим и патоморфологическим характеристикам от невропатии при болезни "бери-бери" [20]. АЛП без дефицита тиамина характеризуется медленным развитием, преимущественно сенсорными симптомами, выраженными болями и симптомом "горящих ног", а в икроножном нерве обнаруживается аксональная дегенерация тонких волокон. При наличии дефицита тиамина заболевание часто начинается остро с мышечной слабости и нарушения глубокой чувствительности, а в икроножном нерве при биопсии в первую очередь обнаруживают изменения и гибель толстых нервных волокон [21].

В одном из первых исследований применения тиамина при АЛП у 12 пациентов с алкоголизмом и АЛП выявлено уменьшение сенсорных симптомов, в том числе болевого синдрома, у 10 больных при длительности терапии 2 недели, при более длительном использовании тиамина у 2 больных в течение 8 недель улучшались чувствительность, сила мышц и рефлексы. Возможно, уменьшение интенсивности болевого синдрома при лечении АЛП обусловлено не только восполнением дефицита тиамина, но и прямым антиноцицептивным действием препарата.

В многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 325 больных, имевших позитивные и негативные симптомы АЛП и изменение вибрационной чувствительности, перорально получали в течение 12 недель комплекс витаминов группы В [26]. Первая группа пациентов получала комплекс витаминов группы В, вторая группа дополнительно получала фолиевую кислоту (1 мг), третья группа - плацебо. Несмотря на то, что использовался водорастворимый тиамин и его доза была относительно небольшой (250 мг), отмечено достоверное по сравнению с группой плацебо снижение интенсивности боли (p<0,001), улучшение вибрационной чувствительности (p<0,001), результатов дискриминационного теста (p<0,001) и выполнения координационных проб (p<0,05). В исследование включались больные алкоголизмом, имеющие сенсорную форму полиневропатии. Можно думать, что причиной формирования патологии периферических нервов преимущественно было токсическое действие этанола, а не дефицит тиамина. Получение хорошего эффекта предполагает, что целесообразно назначать витамины группы В больным алкоголизмом при наличии полиневропатии независимо от ее преимущественных патогенетических механизмов (этанолового или тиаминового). Не было статистических различий между группой получавших комплекс витаминов группы В и группой, у которой к нему была добавлена фолиевая кислота. Исследования показывают, что комплекс витаминов группы В (препарат Нейробион) может быть эффективен при АЛП.

Экспериментальные и клинические исследования действия витаминов группы В при ноцицептивных и невропатических болях позволяют считать, что у отдельных витаминов этой группы (В1, В6, В12) и комплексных препаратов витаминов группы В имеется отчетливый антиноцицептивный эффект. В этой связи представляет интерес возможность использования витаминов группы В при лечении тоннельных синдромов. Карпальный синдром является самым распространенным вариантом тоннельных невропатий. В обследовании 994 пациентов с синдромом карпального канала было показано, что при традиционном лечении с дополнительным назначением витамина В6 симптоматика, в том числе болевые ощущения, уменьшилась у 68% больных, а при аналогичном лечении без пиридоксина - только у 14,3% пациентов [7]. При обзоре 14 исследований, посвященных эффективности пиридоксина при карпальном синдроме, выявлено, что результаты 8 работ подтверждают факт уменьшения клинических проявлений и электрофизиологических нарушений при карпальном синдроме в результате введения витамина В6. Это может быть связано либо с антиноцицептивным действием В6 или скрытой недостаточностью витамина, так как известно, что при его дефиците могут возникать парестезии и онемение в кистях [8,9].

При лечении диабетической полиневропатии (ДПН) используется действие тиамина на биохимические процессы метаболизма глюкозы. Увеличение содержания глюкозы при сахарном диабете (СД) приводит к значительному повышению уровня свободных радикалов в плазме крови, мембранах и цитоплазме клеток - оксидативному стрессу. Оксидативный стресс вызывает повреждение митохондриальной ДНК и активацией в ответ на повреждение ДНК специальных регенеративных полимераз (PARP). Активность PARP приводит к блокаде обмена глюкозы с накоплением промежуточных продуктов, запускающих основные механизмы, формирующие клеточную патологию, в первую очередь образование большого количества AGEs (Advanced glicated end products - конечных продуктов избыточного гликирования) [22]. Уменьшить содержание промежуточных продуктов обмена глюкозы может фермент транскетолаза, переводящий их в пентозно-эритрозный шунт, активность которого зависит только от тиамина [23]. Доказано, что тиамин способен ингибировать образование AGEs у экспериментальных животных и человека [24]. Важно, что действие тиамина при ДПН связано не с его дефицитом, а с активацией транскетолазы. При применении тиамина уменьшается активность основных метаболических процессов, формирующих патологические изменения клеточных структур и сосудистой стенки: образование AGEs, увеличение активности протеинкиназы С и активацию транскрипции NF ?B. Назначение тиамина уменьшало перикисное окисление липидов, выраженность оксидативного стресса, содержание продуктов неферментативного гликирования и эндотелиальную дисфункцию.

Вместе с тем нельзя исключить, что при использовании комбинации тиамина с пиридоксином для лечения больных c ДПН определенное влияние на патогенетические механизмы формирования ДПН оказывает не только тиамин, но и пиридоксин. Так, показано, что пиридоксаль-5'-фосфат (активная форма пиридоксина) препятствует прогрессированию поздних осложнений СД, ингибируя образования AGEs [27]. В эксперименте на животных витамеры пиридоксина (пиридоксаль и пиридоксаль фосфат) предотвращали цитотоксичность, вызванную оксидативным стрессом и перикисным окислением липидов. Витамин В12 также способен вызвать уменьшение проявлений ДПН. Анализ 7 клинических контролируемых исследований, выполненных в мире с 1954 по 2004 г., в которых изучалась эффективность витамина В12 при ДПН, показывает, что его применение способно уменьшить боль и парестезии [28].

В настоящее время препараты комплекса витаминов группы В не менее широко, чем антиоксиданты, используются для лечения ДПН. В основном применяются препараты комплексов пиридоксина, цианокобаламина и различных форм тиамина (водорастворимый и жирорастворимый), содержащие большие дозы лекарственных веществ. Препараты комплекса витаминов группы В (тиамин, пиридоксин, цианкобаламин) способны улучшать структурное и функциональное состояние периферических нервов при ДПН за счет активного воздействия на состояние нервных волокон.

Водорастворимые препараты витаминов В1, В6 и В12 могут использоваться в виде монотерапии каким-либо витамином, что определяется ролью этого витамина в патогенезе конкретного заболевания. Существуют водорастворимые формы для парентерального введения и для приема в виде таблеток или драже. При большинстве заболеваний целесообразно применение не одного из витаминов группы В, а их комплекса. В этом случае один витамин имеет патогенетическое действие и дополнительно другими витаминами оказывается неспецифическое положительное действие на функциональное состояние структур нервной системы.

Для терапии ноцицептивных и невропатических периферических болевых синдромов широко применяется таблетированный препарат Нейробион, который содержат комплекс тиамина, пиридоксина и цианкобаламина. Впервые применение комплекса витаминов группы В для лечения болевых синдромов началось в 70-е годы прошлого века и именно препаратом Нейробион. Препарат позиционируется исключительно для лечения болевых синдромов, и его способность уменьшать интенсивность боли подтверждена в контролируемых исследованиях.

Литература

1. Боль. Руководство для врачей и студентов // М., МЕДпресс-информ - 2009 - 303 стр.
2. Granados-Soto V., Sanchez-Ramirez G., La-Torre M.R. et al. Effect of diclofenac on the antiallodinic activity of vitamin B12 in a neuropathic pain model in the rat // Proc West Pharmacol Soc - 2004 - Vol.47 - P.92-94.
3. Mauro G.L., Martorana U., Cataldo P. et al. Vitamin B in low back pain: a randomised, double-blind, placebo-controlled study // Eur Rev Med Pharmacol Sci - 2000 - Vol.4 (3) - P.53-58.
4. Caram-Salas N.L., Reyes-Garcia G., Medina-Santillian R. et al. Thiamine and cyanocobalamin relieve neuropathic pain in rats: synergy with dexamethasone // Pharmacology - 2006 - Vol. 77 (2) - P.53-62.
5. Wang Z.B., Gan Q., Rupert R.L., Zeng Y.M., Song X.J. Thiamine, pyridoxine, cyanocobalamin and their combinatuin inhibit thermal, but not mechanical hyperalgesia in rats with primary sensory neuron loss // Pain - 2005 - Vol.114 - P.266-277.
6. Gibson A., Woodside J.V., Young I.S. et al. Alcohol increases homocysteine and reduces B vitamin concentration in healthy male volunteers - a randomized, crossover intervention study // OJM - 2008 - Vol.101 (11) - P.881-887.
7. Kasdan M., Janes C. Carpal tunnel syndrome and vitamin B6 // Plast Reconstr Surg - 1987 - Vol.79 - P.456-458.
8. Aufiero E., Stitic T.P., Foye P.M. et al. Pyridoxine hydrochloride treatment of carpal syndrome: a review // Nutr Res - 2004 - Vol.62 - P. 96-104.
9. O'Connor D., Marshall S., Massy-Westropp N. Non-surgical treatment (other than steroid injection) for carpal tunnel syndrome // Cochrane Database Syst Rev - 2003 - (1) - CD003219.
10. Song X.S., Huang Z.J., Song X.J. Thiamine suppressed thermal hyperalgesia, inhibits hyperexitability, and lessens alterations of sodium currents in injured, dorsal root ganglion neurons in rats // Anesthesiology - 2009 - Vol.110(2) - P.387-400.
11. Moallem S.A., Hosseeinzaden H., Farahi S. A study of acute and chronic anti-nociceptive and anti-inflammatory effects of thiamine in mice // Iran Biomed J - 2008 - Vol.12(3) - P.173-178.
12. Talaei A., Siavash M., Majidi H. et al. Vitamin B(12) may more effective than nortriptyline in improving painful diabetic neuropathy // Int J Food Sci Nutr - 2009 Feb 12 - P.1-6.
13. Jurna I. Analgetic and analgesia-potentiating action of B vitamins // Schmerz - 1998 - Vol.12 (2) - P.136-141.
14. Mixcoatl-Zecuatl T., Quinonez-Bastidas G.N., Caram-Salas N.L. et al. Synergistic antiallodinic interaction between gabapentin or carbamazepine and either benfotiamine or cyanocobalamin in neuropathic rats // Methods Find Exp Clin Pharmacol - 2008 - Vol. 30 - P.431-441.
15. Hung K.L., Wang C.C., Huang C.Y. et al. Cyanocobalamin, vitamin B12, depresses glutamate release through inhibition of voltage-dependent Ca2+ influx in rat cerebrocortical nerve terminals // Eur J Pharmacol - 2009 - Vol.602 (2-3) - P. 230-237.
16. Bartoszyk G.D., Wild A. B-vitamins potentiate the antinociceptive effect of diclofenac in carrageenin-induced hyperalgesia in the rat tail pressure test // Neurosci Lett - 1989 - Vol.101- P.95-100
17. Vetter G., Bruggemann G., Lettko M. et al. Shotening diclofenac therapy by B vitamins // Z Rheumatol - 1988 - Vol.47 - P.351-362.
18. Perez-Florez E., Medina-Santillan R., Reyes-Garcia G. et al. Combination of Diclofenac plus B vitamins in acute pain after Tonsillectomy: a pilot study // Proc West Pharmacol - 2003 - Vol.46 - P.88-90.
19. Mibielli M.A., Geller M., Cohen J.C. et al. Diclofenac plus B vitamins versus diclofenac monotherapy in lumbago : the DOLOR study // Curr Med Res Opin - 2009 - Vol.25 - P. 2589-2599.
20. Koike H., Mori K., Misu K. et al. Painful alcoholic polyneuropathy with predominant small-fiber loss and normal thiamine status // Neurology - 2001 - Vol.56 - P.1727-1732.
21. Koike H., Iijima M., Suqiura M. et al. Alcoholic neuropathy in clinicopathologically distinct from thiamine-deficiency neuropathy // Ann Neurol - 2003 - Vol.55 - P.19-29.
22. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complication // Nature, 2001, Vol.414, P.813-820.
23. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism // Diabetes - 2005 - Vol.54 - P. 1615-1625.
24. Hammes H.P., Du X., Edelstein D. et al. // Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents expirimental diabetic retinopathy // Nature Med, 2003, Vol.9, P.1-6.
25. Eckert M., Schejbal P. Therapy of neuropathies with a vitamin B combination. Symptomatic treatment of painful diseases of the peripheral nervous system with a combination preparation of thiamine, pyridoxine and cyanocobalamin // Fortschr Med - 1992 - Vol.110 (29) - P.544-548.
26. Peters T.J., Kotowicz J, Nyka W. et al. Treatment of alcoholic polyneuropathy with vitamin B complex: a randomized controlled trial // Alcohol and Alcoholism - 2006 - Vol.41 - P. 636-642.
27. Nakamura S., Li H., Adijiang A. et al. Pyridoxal phosphate prevents progression of diabetic nephropathy // Nephrol Dial Transplant - 2007 - Vol.22 (8) - P.2165-2174.
28. Sun Y., Lai M.S., Lu C.J. Effectiveness of vitamin B12 on diabetic neuropathy: systematic review of clinical controlled trials // Acta Neurol Taiwan - 2005 - Vol.14 (2) - P.48-54.

Источник РМЖ   том 18, № 16